《Reptin調節端粒酶活性介導胃癌發生的分子機制》是依託山東大學，由李汶娟擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Reptin調節端粒酶活性介導胃癌發生的分子機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：李汶娟
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
腫瘤的發生涉及到大量分子參與和複雜網路調控，揭示其中關鍵分子的病理學功能是腫瘤病因學的核心問題。申請者發現胃癌組織中Reptin表達水平比正常胃黏膜組織顯著升高，抑制胃癌細胞中Reptin表達，腫瘤細胞的生長存活能力明顯下降。該初步研究提示Reptin是胃癌發生的重要分子。進一步研究發現抑制Reptin表達後，隨即導致端粒酶逆轉錄酶hTERT的表達下調，同時hTERT啟動子活性降低，說明Reptin與hTERT密切關聯, 前期研究結果可以推測Reptin 在轉錄水平調節hTERT活性，在胃癌的發生中發揮重要作用。因此，本課題組接下來將重點研究：（1）胃組織癌變過程中Reptin的表達規律；（2）Reptin調節hTERT/端粒酶活性的分子機制。旨在揭示Reptin在胃癌發生中的作用機制，為Reptin作為調節hTERT/端粒酶活性的新型胃癌候選藥物靶點提供理論依據。
結題摘要
胃癌是世界範圍內最常見的惡性腫瘤之一，其致死率位居全球腫瘤相關致死率的第二位。表觀遺傳分子Reptin是AAA+ATP酶家族成員之一，具有多種生物學活性，如構成染色質重塑複合體、調節基因轉錄和參與端粒的生物合成過程等。越來越多的研究表明Reptin在腫瘤的發生髮展中起到重要作用。我們的前期研究發現胃癌組織中Reptin的表達水平比正常胃黏膜明顯升高。抑制胃癌細胞中Reptin的表達，腫瘤細胞的生長存活能力明顯降低。該初步研究提示Reptin是胃癌發生的關鍵分子，而且抑制Reptin表達後，胃癌細胞中端粒酶逆轉錄酶hTERT的表達下調，同時hTERT啟動子的活性降低。這些發現提示Reptin很可能在轉錄水平調控了hTERT的表達，促進了胃癌的發生。在此前期工作的基礎上，我們深入探討了Reptin調控端粒酶逆轉錄酶hTERT的分子機制，進一步研究了Reptin在胃癌發生以及發展中的作用。研究發現，Reptin和hTERT在胃癌組織中的表達均明顯高於正常胃黏膜，而且二者在胃組織中的表達呈正相關。胃癌細胞中Reptin可以和c-Myc發生物理性的相互作用，結合於hTERT啟動子區，抑制Reptin的表達後c-Myc與hTERT啟動子區域的結合能力明顯受到抑制，而且啟動子區組蛋白H3的乙醯化水平明顯降低。抑制Reptin表達胃癌細胞克隆形成能力明顯降低，細胞出現G1期細胞周期停滯和細胞衰老的發生，表明Reptin是胃癌細胞生長存活所必需。我們進一步發現干擾Reptin表達後胃癌細胞的侵襲能力明顯降低，初步的機制研究發現Reptin表達降低後上皮-間質轉化（EMT）相關的分子Vimentin和Snail 的表達明顯降低，而上皮標誌分子E-cadherin的表達明顯升高，提示Reptin可能參與調控EMT過程促進了胃癌的侵襲轉移。在體內裸鼠成瘤實驗和尾靜脈腫瘤轉移實驗中抑制Reptin表達後可顯著抑制胃癌細胞在體內的成瘤能力及侵襲轉移能力。本研究在組織水平、細胞水平及整體動物水平探討了Reptin對胃癌發生髮展的影響及相關機制，為闡明胃癌的發生機制和開發新的藥物治療靶點提供了理論依據。
