《RAS相關腫瘤靶點鑑定及其化學干預》是依託上海交通大學，由任瑞寶擔任項目負責人的重點項目。
基本介紹
- 中文名：RAS相關腫瘤靶點鑑定及其化學干預
- 項目類別：重點項目
- 項目負責人：任瑞寶
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
RAS蛋白是具有分子開關作用的小分子GTP酶，在調控細胞的生長、分化、凋亡等重要生命活動中起信號傳導作用,RAS異常激活與惡性腫瘤的發生髮展密切相關。我們發現RAS棕櫚醯化對於其誘導白血病發生是必需的，揭示針對RAS棕櫚醯化修飾的靶向干預可能在相關腫瘤治療方面有效。本課題套用基因敲除及RNA干擾技術研究RAS棕櫚醯轉移酶（PATs） 的正常生理功能及其在腫瘤發生過程中的作用，揭示RAS-PATs作為疾病治療靶點的潛能，預測靶向蛋白質棕櫚醯化修飾治療對機體的作用；系統性鑑定RAS-PATs底物，為靶向藥物研發策略提供依據；前期研究中，我們還發現了能夠選擇性殺傷RAS轉化細胞的一批具有不同化學核心結構的新小分子化合物。本課題將進一步研究這些小分子化合物對蛋白質棕櫚醯化修飾的作用，探索其成為攻克RAS相關腫瘤的可能，為腫瘤的防治提供新的藥物作用靶點和新的先導結構，從而為創新藥物的發現奠定基礎。
結題摘要
RAS異常激活與惡性腫瘤的發生髮展密切相關。由於RAS蛋白本身難以成為抗腫瘤治療的理想“靶點”，尋找其他可阻抑RAS信號通路的靶點對於RAS相關腫瘤的治療至關重要。RAS蛋白只有通過翻譯後修飾才能正確錨定在細胞膜內側並發揮其生物學功能，因此抑制RAS蛋白的翻譯後修飾可能是阻抑RAS致癌通路的有效方法之一。 我們通過基因敲除的方法揭示DHHC9是RAS棕櫚醯轉移酶之一；本研究首次在體揭示棕櫚醯轉移酶在腫瘤發生髮展中的作用，提示zDHHC9並不是催化NRAS的唯一棕櫚醯轉移酶，但在NRAS誘導的白血病發病過程中是起重要作用的，可作為抗RAS腫瘤的靶點，為研發有效抗白血病及其他腫瘤的靶向小分子新藥打下理論基礎。 KRAS4A在腫瘤發生髮展過程中發揮重要的作用，在白血病細胞中也表達。我們首次證明了KRAS4A的白血病轉化能力與NRAS和KRAS4B相當，證實棕櫚醯化修飾是NRAS白血病發病過程的必要條件；而對於KRAS4A引起的白血病發病過程，棕櫚醯化修飾也非常重要，但不是必要條件。通過序列對比和功能分析，我們發現了KRAS4A的KIKK序列作為一種細胞膜靶向模體，在這種差異中發揮了主要作用。 我們成功建立RAS靶向細胞毒性的藥物篩選方法，篩選並獲得了一系列具有抗RAS腫瘤活性的具有不同化學核心結構的小分子化合物。由於RAS蛋白的生物活性依賴於脂修飾，且RAS調節腫瘤細胞中的脂類代謝，我們篩選了一個活性脂分子化合物庫並發現內源性大麻素／內源性辣椒素N-花生四烯酸多巴胺（N-arachidonoyl dopamine , NADA）可以有效殺死RAS轉化的細胞。在生物活性－結構分析中，進一步證明NADA的抗RAS活性是結構特異性的，且與它本身的激活大麻素受體和辣椒素受體的生理活性無關。
