《Profilin-1介導高血壓血管平滑肌細胞增殖及ACE2調控作用研究》是依託上海交通大學，由鐘久昌擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Profilin-1介導高血壓血管平滑肌細胞增殖及ACE2調控作用研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：鐘久昌
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
血管平滑肌細胞（VSMC）增殖與遷移是高血壓等血管增殖性疾病的病理生理基礎，而前纖維蛋白-1（Profilin-1）在VSMC增殖中起關鍵性作用。血管緊張素轉換酶2（ACE2）是新近發現的人類ACE的第一個同源酶，其對血管Profilin-1表達與VSMC增殖的調控功效尚不清楚。前期研究我們發現ACE2基因過表達有助於高血壓心血管結構的改善及血管細胞炎症的減輕（Hypertension，2004；BJP，2008）。本研究利用基因重組和shRNA技術干預高血壓模型大鼠及其VSMC細胞，觀察干預後VSMC增殖改變、血管炎症因子水平及對可能靶分子（ERK1/2、JNK、p38MAPK、JAK2/STAT3）信號的影響，旨在探討Profilin-1、ACE2在VSMC增殖中的調控作用及其分子機制，為高血壓等血管增殖性疾病的預防和治療提供新靶標。
結題摘要
血管平滑肌細胞（VSMC）增殖與重塑是高血壓病及其靶器官損害的的共同病理生理基礎，而血管緊張素 II（Ang II）及其介導的前纖維蛋白-1（Profilin-1）在VSMC增殖中起關鍵作用。血管緊張素轉換酶2（ACE2）是新近發現的Ang II特異性降解酶，但其在血管生物學中的作用尚不清楚。本項目旨在探討ACE2基因對高血壓血管Profilin-1 表達與VSMC 增殖的調控作用及其機制。我們研究發現，在體外培養的人臍動脈平滑肌細胞（HUASMCs），Ang II誘導profilin -1的表達呈時間和劑量依賴性增加，而ACE2蛋白則減少，ERK1/2和JNK磷酸化信號增加。更重要的是，套用重組ACE2（rACE2; 2 mg/ml）和Profilin-1 siRNA干預治療均可明顯降低HUASMCs中Ang II誘導的Profilin-1的表達，並抑制ERK1/2磷酸化表達和細胞增殖。另外，在Ang II微泵（1.5 mg/kg/d）誘導的高血壓小鼠主動脈組織中ACE2蛋白下調及profilin-1表達增加。ACE2基因敲除（ACE2KO, Ace2－/y）小鼠主動脈組織中AngⅡ誘導的促炎症細胞因子MCP-1和profilin-1的表達明顯升高，伴有NADPH氧化酶活性和氧自由基生成增加及ERK1/2磷酸化水平增強。與WKY大鼠相比，自發性高血壓大鼠（SHR）主動脈profilin-1的表達顯著增加，而ACE2明顯降低，伴有ERK1/2和JNK磷酸化增強及血管肥厚重塑（MT和MT/LD比率均明顯提高）。重組rACE2治療後SHR大鼠血管Profilin-1/ERK信號及血管肥厚現象得到了明顯的逆轉，提示ACE2通過影響Profilin-1/ERK信號在高血壓介導的血管炎症、氧化應激及VSMC增殖中起重要調控作用。我們創新性提出ACE2為高血壓等血管性疾病防治新的候選基因（Zhong et al. Circulation 2010；Hypertension 2011；Regul Pept 2011；Cardiovasc Res 2011；PLoS ONE 2012）。我們研究成果提供了一些新的高血壓血管增殖重塑診斷新標誌物，為確立ACE2為高血壓防治新靶標與新型降壓藥物研發提供科學依據和實驗基礎，具有重要的理論意義和潛在的臨床價值。
