Pen2在成年神經元存活和大腦認知功能中的作用

《Pen2在成年神經元存活和大腦認知功能中的作用》是依託南京大學，由陳貴泉擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：Pen2在成年神經元存活和大腦認知功能中的作用
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：陳貴泉
• 依託單位：南京大學

項目摘要

γ-分泌酶亞基presenilin(PS)，presenilin enhancer2 (Pen2)和nicastrin(NCT)與家族性阿爾茨海默氏病的發生有密切聯繫。PS具有依賴於γ-分泌酶和獨立於γ-分泌酶的功能，但它以哪一種方式參與突觸可塑性和成年神經元存活的過程還有很大爭議。Pen2和NCT對全長PS的表達有截然相反的作用。Pen2在成年大腦中正常的生理功能還未有報導。我們前期工作表明NCT對認知功能有重要作用，但還不清楚它對突觸可塑性的貢獻。我們的假說是Pen2依賴的γ-分泌酶活性在突觸可塑性，認知功能和神經元存活中有重要作用。我們將採用Cre-loxP技術使Pen2在前腦神經元中條件性地失活以研究它的正常生理功能。我們還將比較Pen2和NCT調控細胞凋亡的分子機制是否有差異。這些研究可闡明Pen2調控成年神經元存活和認知功能的機制，也有助發現新的治療靶點以預防神經退行死亡。

結題摘要

γ-分泌酶亞基PS，Pen2和NCT與家族性阿爾茨海默氏病的發生有密切聯繫。過去的研究表明條件敲除PS1/2導致年齡依賴的神經元退行死亡。PS是否以依賴γ-分泌酶的方式調控成年神經元存活和突觸可塑性還不確定。為了研究這個問題，在本項目中我們製作了前腦神經元特異的Pen2 cKO和NCT cKO小鼠。我們發現它們均表現年齡依賴的神經元退行死亡。而且Pen2 cKO和NCT cKO小鼠還表現明顯增加的細胞凋亡和tau蛋白磷酸化。利用單細胞電生理技術我們發現海馬錐體神經元中特異敲除Pen2之後，AMPAR和NMDAR介導的電流明顯下降。我們進一步發現Dicer和Akt的表達水平在敲除小鼠中顯著下調。為此我們製作了Dicer cKO 和Akt cTKO小鼠並研究了這兩類分子在介導依賴於γ-分泌酶的神經元存活、細胞凋亡和tau磷酸化所起的不同作用。本項目的研究對理解家族性AD的病發機制及發現防治該病的新靶點有重要的意義。