《PTPN18的底物選擇性和受調控機制》是依託山東大學，由於曉擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：PTPN18的底物選擇性和受調控機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：於曉
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
PTPN18是細胞信號轉導中的重要調控因子,參與細胞骨架重排,淋巴B細胞免疫應答等細胞活動。PTPN18通過去磷酸化其生理底物PSTPTP和HER2等，與化膿性無菌關節炎和癌症等疾病密切相關。闡明PTPN18的底物選擇性和受調控機制既是目前的研究熱點也具有重要科學意義。我們最近發現PTPN18選擇性的調控HER2的C端酪氨酸磷酸化信息編碼，以及SYK介導PTPN18與HER2的相互作用。基於這些研究基礎，本課題將聯合分子與細胞生物學方法，酶學和晶體結構手段，闡明PTPN18的底物選擇性和對HER2磷酸化信息編碼調節的分子機制，以及SYK對PTPN18的調控功能和機理。進一步，基於獲得的PTPN18的底物選擇性，我們還將聯合生物信息學，以及改進陷阱分子技術，發現PTPN18的未知底物。最佳化的PTPN18陷阱技術將進一步發展為分子探針。
結題摘要
PTPN18是細胞信號轉導中的重要調控因子，參與細胞骨架重排，淋巴B細胞免疫應答等細胞活動；PTPN18還通過負調控原癌基因HER2的磷酸化水平，與癌症的發生髮展密切相關。越來越多的研究表明PTPN18參與許多重要的生理和病理過程。闡明PTPN18的底物選擇性和受調控機制既是目前的研究熱點也具有重要的科學意義。本課題依據項目申請書，研究了PTPN18的酶學性質和對底物的選擇性，通過共結晶PTPN18與磷酸化多肽底物，闡明了PTPN18水解底物的結構和生化基礎；同時發現了PTPN18對HER2的不同磷酸化位點的特異性作用抑制了HER2介導的細胞增殖和細胞遷移；並且研究了PTPN18的C端受調控的分子機制，並發現了其C端PEST調控結構域中S419/S423磷酸化後與b-Trcp結合進而介導HER2泛素化這一新功能；進一步在乳腺癌細胞系和乳腺癌組織樣品中，我們發現PTPN18對HER2介導的信號通路具有負調控作用。本課題的相關實驗結果在Cell Reports，Diabetologia和Br.J Pharm. 等SCI收錄雜誌發表了9篇標註本課題基金號的論文，其中有6篇SCI通訊作者文章。我們的研究不僅發現了PTPN18的新功能和新的受調節機制，為PTP家族其他成員的研究提供了有益的借鑑，還對乳腺癌的診療具有深遠意義。
