《PPARγ介導促紅細胞生成素改善肝臟胰島素抵抗的機制研究》是依託南京大學，由朱大龍擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：PPARγ介導促紅細胞生成素改善肝臟胰島素抵抗的機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：朱大龍
- 依託單位：南京大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
促紅細胞生成素（EPO）在胰島素抵抗和2型糖尿病治療中具有潛在作用，我們近期體內和體外實驗發現EPO/EPO受體（EPOR）可激活磷酯醯肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）通路而改善肝臟胰島素抵抗，但其分子機制不明確。過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）是糖脂代謝相關的核轉錄因子，我們在細胞水平的研究發現抑制PPARγ表達可拮抗EPO改善PI3K/AKT的作用，同時EPO可上調PPARγ表達，表明EPO可能通過PPARγ而改善肝臟胰島素抵抗。本研究將通過建立基因敲除的小鼠模型和細胞模型等方法，進一步闡明PPARγ介導EPO上調PI3K/AKT通路活性的分子機制。研究結果將為EPO治療胰島素抵抗的分子靶點研究奠定理論基礎。
結題摘要
近期研究發現促紅細胞生成素（EPO）對小鼠脂肪組織和骨骼肌組織的糖代謝和胰島素抵抗有明顯的改善作用，但EPO對肝臟胰島素抵抗有何作用及其機制尚不明確。我們研究發現EPO能夠顯著增加正常或高脂處理的HepG2細胞磷酯醯肌醇3 激酶/蛋白激酶 B（PI3K/AKT）活性以及糖原合成水平，而藉助腺病毒介導的RNA干擾抑制HepG2細胞EPOR表達後，EPO的這種作用明顯減弱。進一步探討EPO/EPOR激活AKT通路的機制，我們發現EPO可增加高脂處理的HepG2細胞PPARγ基因和蛋白表達以及PPAR蛋白乙醯化水平，使用腺病毒介導的RNA干擾抑制HepG2細胞EPOR表達後，EPO促進PPARγ基因和蛋白表達的作用減弱。重要的是，PPARγ抑制劑以及PPARγ干擾明顯減弱EPO促進HepG2細胞糖原合成以及增加AKT磷酸化的作用。而且，慢病毒介導的高脂餵養C57BL/6小鼠肝臟特異性PPARγ敲除明顯減弱EPO改善小鼠糖代謝和激活肝臟PI3K/AKT的作用。同時，我們觀察到EPO不僅可促進沉默信息調節因子1（SIRT1）表達，還可通過活化腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）增加NAD+/NADH比值激活SIRT1。而抑制SIRT1表達可減弱EPO增加PPARγ表達和蛋白去乙醯化水平以及AKT磷酸化的作用。我們的實驗首次表明，EPO可通過PPARγ介導的PI3K/AKT通路而改善肝臟胰島素抵抗，同時EPO對SIRT1/PPARγ/PI3K/AKT通路的作用將為EPO改善胰島素抵抗和治療2型糖尿病奠定理論基礎。
