《PI3K Vps34在細胞自噬及腫瘤發展中的功能調控研究》是依託復旦大學，由楊永華擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：PI3K Vps34在細胞自噬及腫瘤發展中的功能調控研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：楊永華
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
癌症的發生通常與VPS34及其產物PtdIns3P控制的自噬、 細胞內吞或胞質分裂發生障礙有關，VPS34與VPS15和Beclin 1形成複合物發揮脂質激酶活性，許多分子通過Beclin 1調控VPS34活性。雖然VPS34 表達水平與乳腺癌細胞致瘤能力相關，VPS34與自噬及癌症發生髮展的關係仍有爭議。本項目提出，活性caspase 8 和 Ras-like small GTPase Rasal2對VPS34在細胞感應營養變化的功能具有不可或缺的調控作用，同時VPS34可能具有轉錄調控的功能。本項目的長期目標是，獲得對胺基酸、 葡萄糖等營養物質如何調控VPS34在自噬及癌症中的信號轉導。特別注重GAP蛋白Rasal2在外界刺激下 通過Gai3 和VPS34相互作用，並揭示caspase 8調控VPS34穩定性和活性的機制；此外，還將鑑定VPS34參與腫瘤發生髮展相關基因的轉錄調控。
結題摘要
自噬是細胞在應激狀態下的一種應答機制，是一種進化上保守的溶酶體降解過程。通過誘導自噬能夠抑制細胞凋亡的發生。相反，抑制自噬能夠促進細胞凋亡和抑制腫瘤的發生。Vps34是自噬過程中必不可少的一個關鍵蛋白，然而我們發現Vps34除了能夠誘導自噬之外，還能夠通過激活p62，促進腫瘤的發生和發展。p62是自噬過程中的一個底物蛋白，主要功能是清除泛素化蛋白和錯誤摺疊的蛋白質，在此過程中p62本身也通過自噬途徑降解。因此p62蛋白水平的升高提示自噬水平受到了抑制。在細胞內，p62蛋白不同的位點都能夠磷酸化，而p62通常處於這些磷酸化狀態的動態平衡中。最近報導顯示，p62的UBA區域的S403被磷酸化能夠增加p62與錯誤摺疊蛋白的親和力並促進該蛋白的降解。我們發現在MCF-7細胞中，p62蛋白轉錄水平是受Vps34調控的。vps34招募PKCδ,誘導p62分子表達，然而該p62分子主要存在S349 磷酸化狀態，從而促進癌症的發生和發展。儘管Vps34在自噬中起關鍵作用，我們的研究表明Vps34也能夠通過激活MEK-ERK通路，調控癌細胞生長。進一步的研究發現，p62也是激活MEK-ERK的關鍵因子，因此p62是Vps34誘導的癌症發生和發展中的關鍵作用。基於以上結論，我們提出相比於自噬抑制腫瘤的生長，自噬關鍵蛋白Vps34能夠通過激活p62促進腫瘤的發生和發展。表明 Vps34不僅是一個自噬的重要調節分子，也是一個腫瘤發生和發展的潛在新靶標。本課題為更深入的探究Vp34的功能以及在腫瘤中的具體的分子作用機制提供一定的理論基礎，也為改善胰乳腺癌治療提供新的方法和策略，同時助於進一步完善以Vps34 為靶標的抗腫瘤藥物研發，具有重要的理論意義和臨床意義。
