《PFOS對神經突觸可塑性的影響及其機理研究》是依託大連理工大學,由劉薇擔任醒目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：PFOS對神經突觸可塑性的影響及其機理研究
- 依託單位：大連理工大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：劉薇
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
以前期研究中發現的PFOS引起海馬細胞內鈣離子升高、學習記憶能力下降作為切入點，採用對照組母鼠和PFOS暴露母鼠所產的仔鼠進行交叉哺養方法，製作出生前後均不暴露（對照組），出生前暴露而出生後不暴露組，出生前未暴露而出生後暴露的仔鼠PFOS暴露模型動物。首次探討PFOS介導海馬細胞內鈣離子濃度升高，對與鈣離子密切相關的凋亡基因ALG、ADPK2、Bcl-2、P53和 BNGF基因表達的影響；對細胞內Ca2+/CaMKⅡ、Ras-Raf-MAPK、Ca2+/CaMK Ⅳ信號通路、AM-PA受體通道和CREB基因表達與CREB磷酸化的影響；對學習記憶能力、LTP和LTD的影響。從基因、蛋白、細胞內第二信息轉導通路和電生理水平，闡明PFOS對神經發育敏感期突觸可塑性的影響及其作用機理。研究結果將豐富有關PFOS的毒性資料，為PFOS健康風險評價提供科學依據，是對PFOS毒理學研究的重要科學貢獻。
結題摘要
基於前期研究中發現的全氟辛烷磺酸(PFOS)引起神經元細胞內鈣離子升高、學習記憶能力下降，本項目重點研究鈣離子介導的關鍵因素對神經發育敏感期突觸可塑性的影響及其機制。利用交叉哺育模型模擬出生前/後暴露，通過長時程增強(LTP)模型評估PFOS對神經突觸可塑性的影響，並從神經元細胞發育、凋亡、鈣信號轉導通路的調控等角度探討了PFOS神經發育毒性機理。出生前暴露導致胚胎期和出生早期仔鼠血清和腦組織中較高的PFOS累積水平，且出生第一天海馬組織濃度高於血清濃度。發育期PFOS暴露造成仔鼠學習記憶能力下降，表現為逃避潛伏期和潛伏距離延長。儘管出生前暴露組仔鼠海馬中PFOS濃度低於出生後暴露組，但學習記憶能力損傷程度與出生後暴露組相當甚至更強。神經電生理學研究結果顯示PFOS發育期亞慢性暴露顯著抑制大鼠海馬CA1區LTP的誘導和維持，抑制PPF的易化。PFOS暴露誘導神經元細胞內鈣離子濃度升高、凋亡調控因子alg-2和dapk2表達上調，抑制抗凋亡因子BCL-2，導致細胞凋亡升高。神經發育關鍵蛋白GAP-43、NCAM1、NGF、BDNF在PFOS暴露後表達水平下調。PFOS暴露導致CaM/CaMKII、Ras-Raf-MAPK和cAMP/PKA鈣信號通路異常，其中cAMP、PKA和p-CREB的變化趨勢一致，提示PFOS在大腦發育成熟期主要通過cAMP/PKA-信號通路抑制CREB的磷酸化作用。出生前PFOS暴露產生的鈣信號通路關鍵蛋白的影響與出生後暴露的影響相當，且出生前暴露組神經元細胞鈣離子濃度高於出生後暴露組。PFOS對LTP的抑制與其損傷學習記憶能力的結果一致，本研究首次通過體內LTP記錄為PFOS的發育神經毒性提供了電生理學依據。並揭示發育期PFOS暴露介導細胞內游離鈣離子濃度升高，干擾鈣信號通路的正常調控，影響神經系統發育，導致神經細胞凋亡升高，損傷神經突觸可塑性，從而抑制學習記憶能力的形成。PFOS造成仔鼠的學習記憶能力下降的關鍵“暴露視窗”是胚胎期，鈣穩態調控失衡是其重要機制。
