《PARP-1抑制劑對XRCC2缺陷型結直腸癌治療作用的研究》是依託中山大學，由宋新明擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：PARP-1抑制劑對XRCC2缺陷型結直腸癌治療作用的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：宋新明
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
PARP-1抑制劑給腫瘤個體化治療帶來新的希望，它對DNA同源重組修復基因BRCA缺陷的腫瘤非常敏感。最新研究發現，除BRCA外，其它同源重組修復基因缺陷的腫瘤對PARP-1抑制劑也敏感。為此，我們對另一個與結直腸癌密切相關的同源重組修復基因XRCC2進行了初步研究，利用siRNA同時靶向干擾結腸癌細胞株SW480的PARP-1和XRCC2，發現細胞活性顯著降低。因而我們認為PARP-1抑制劑對XRCC2缺陷的結直腸癌也有效。本研究擬通過轉染SV40構建XRCC2-/-結直腸癌永生細胞系，套用該細胞系進行藥物敏感實驗，觀察PARP-1抑制劑對細胞活力和同源重組修復的影響；建立裸鼠荷瘤模型觀察PARP-1抑制劑體內治療效果；並對同源重組修復失敗後細胞轉歸- - 細胞自噬現象及其調控機制進行研究，旨在獲得PARP-1抑制劑治療XRCC2缺陷型結直腸癌的直接證據，為結直腸癌的個體最佳化治療提供依據。
結題摘要
項目背景：合成致死理論認為同源重組修復基因XRCC2缺陷的細胞對PARP1抑制劑的敏感性高於XRCC2高表達細胞。我們擬研究XRCC2在結直腸癌細胞中的表達與功能，分析PARP1抑制劑對不同XRCC2表達水平的結直腸癌細胞的敏感性，為結直腸癌的靶向治療提供理論依據。 研究內容：我們檢測了XRCC2在結直腸癌組織中的表達情況及其與miR-7的關係；分析了PARP1抑制劑Olaparib與奧沙利鉑的相互作用及其對攜帶XRCC2-rs3218536點突變結直腸癌細胞的敏感性；成功構建了XRCC2高表達、低表達的SW480穩定細胞株，並分析XRCC2對結直腸癌細胞增殖、凋亡、周期、直腸癌放療的影響。 重要結果：XRCC2在結直腸癌組織中的表達明顯高於配對的癌旁組織，且與腫瘤大小、Dukes分期、TNM分期等臨床病理特徵密切相關；miR-7在結直腸癌中低表達，並證實了XRCC2是miR-7的靶基因。LoVo細胞攜帶XRCC2基因rs3218536點突變，且對Olaparib最不敏感；Olaparib可顯著增強奧沙利鉑對結直腸癌細胞的敏感性。成功構建了XRCC2高表達（SW480-XRCC2）、低表達（SW480-XRCC2/RNAi）的SW480穩定細胞株，研究結果表明XRCC2高表達促進結直腸癌細胞增殖，增加G0/G1期細胞比例，XRCC2低表達增加細胞凋亡，DNA雙鏈損傷修復延遲，增敏直腸癌放療；Olaparib抑制結直腸癌細胞增殖，且對XRCC2高表達的細胞株更為敏感。 關鍵數據及其科學意義：XRCC2高表達促進結直腸癌細胞增殖，增加G0/G1期細胞比例，XRCC2低表達增加細胞凋亡，增敏直腸癌放療；Olaparib抑制結直腸癌細胞增殖，且對XRCC2高表達的細胞株更為敏感。實驗結果證明XRCC2是預測直腸癌放化療敏感性的生物標誌物，為臨床建立個體化治療方案打下了基礎。
