P53-PXR-PrPc通路調控胃癌轉移的機制研究

《P53-PXR-PrPc通路調控胃癌轉移的機制研究》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由孫藝擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：P53-PXR-PrPc通路調控胃癌轉移的機制研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：孫藝
• 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學

項目摘要

胃癌的轉移是造成胃癌預後不佳的主要原因。既往研究表明孕烷受體（PXR）是腫瘤多藥耐藥的重要調控分子，且最新的研究提示PXR是腫瘤侵襲和轉移的潛在調控因素。我們通過免疫組化研究發現PXR在胃癌組織中表達升高，且其表達強度與胃癌的轉移情況相關。與原發灶相比，PXR在胃癌轉移淋巴結中的表達水平亦顯著升高。體外功能學實驗證實， PXR的激活可增強攜帶突變型P53的胃癌細胞的轉移能力，而攜帶野生型P53 的胃癌細胞的轉移能力在PXR激活前後並未發生顯著變化。以上提示PXR可能參與了胃癌的轉移，且這種現象可能與P53密切相關。進一步研究表明PXR可能轉錄激活胃癌轉移的調節分子朊蛋白（PrPc），這提示PrPc可能是PXR的下游通路節點分子。因此，本項目擬進一步明確PXR調節胃癌轉移的機制，同時還將闡明P53是否可作為PXR的上游調控分子。本項目有助於為胃癌的治療提供新的潛在靶點。

結題摘要

胃癌的轉移是造成胃癌預後不佳的主要原因。既往研究表明孕烷受體（PXR）作為核受體的一種，是調控腫瘤多藥耐藥的重要分子。同時，也有研究表明PXR也是腫瘤侵襲和轉移的潛在調控因素。然而，PXR在胃癌中的作用尚不清楚。本課題以PXR和胃癌轉移的關係為主要研究方向，以闡明PXR的功能和分子作用機制。本課題的主要研究內容包括：驗證PXR對胃癌轉移的直接調控作用；探索PXR通過其轉錄活性靶向作用於PrPc的分子機制；驗證P53對PXR轉錄活性的調控作用；明確以PXR為核心的胃癌轉移調控通路在胃癌中的表達和臨床意義。通過上述研究，獲得了以下重要研究結果：1. 上調PXR可顯著促進胃癌的運動能力，下調PXR可顯著胃癌細胞的運動能力；2. PXR可結合於PrPc的啟動子區，通過轉錄激活作用調節PrPc的表達；3. 野生型的P53抑制PXR的轉錄激活能力，突變型的P53促進PXR的轉錄活性；4. PXR在胃癌組織中的表達升高，其表達在淋巴結轉移灶中的表達強度均高於相應原發灶組織，PXR的升高提示胃癌患者總生存期縮短。以上結果對闡明PXR的作用及調控機制具有重要意義，有助於深化對P53-PXR-PrPc在腫瘤發生髮展過程中所發揮作用的理解，對尋找胃癌轉移的潛在治療靶標奠定了基礎。