《P38 MAPK路徑參與真菌性角膜炎發病機制的實驗研究》是依託天津醫科大學，由苑曉勇擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：P38 MAPK路徑參與真菌性角膜炎發病機制的實驗研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：苑曉勇
- 依託單位：天津醫科大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
真菌性角膜炎是較常見的難治性致盲眼病，發病率在我國有上升趨勢，即使聯合角膜移植手術，預後仍較差。目前真菌性角膜炎發病機制尚不明了。絲裂原蛋白激酶參與基因表達、有絲分裂、細胞生存和凋亡等重要生理功能，P38 MAPK信號路徑是該家族的重要成員，在炎症反應過程中發揮重要作用，是抗炎治療新型靶點之一。本組曾對真菌性角膜炎的發病機制從多角度進行系統研究，前期實驗發現在真菌性角膜炎過程中P38 MAPK路徑活化，其下游分子表達增強，參與炎症反應。因此構想經SC80036（P38 MAPK抑制劑）抑制該信號路徑的活化，從而達到阻斷炎症反應過程中多種細胞因子的上調過程，以達到抑制炎症反應，改善預後的目的。本研究旨在了解P38MAPK路徑在真菌性角膜炎過程中的變化規律，從巨觀和微觀角度了解抑制該路徑對疾病發生過程的影響，為揭示真菌性角膜炎發病機制及治療提供新思路。
結題摘要
感染性角膜病是重要的全球性致盲眼病，在嚴重的角膜潰瘍病例中，真菌性角膜炎是最重要的原因，特別是在開發中國家。在我國真菌性角膜炎發生率近年來有上升趨勢，特別是隨著外傷增多、廣譜抗生素和激素的濫用，及角膜接觸鏡的套用增多，同時隨著健康體系的完善，眼科醫師對真菌感染的認識增強。 本組近期從事真菌性角膜炎發病機制的研究，力圖從分子水平揭示其發生過程，特別是疾病早期相關分子路徑的調節機制，通過人為改變某些關鍵分子或者是關鍵路徑，改變疾病的進展，從而達到改進預後的目的。在本項研究的進展過程中，取得一定的研究結果，現匯報如下： 1. 建立了真菌感染角膜炎的小鼠模型，套用基因晶片技術系統地分析了真菌性角膜炎小鼠模型宿主基因的改變。在基因晶片Affymetrix Genechip430.2檢測的45,102個備選基因中，真菌性角膜炎角膜與對照組角膜相比較，有4，022個基因（8.92%）有顯著性改變（p＜0.05），且上調或下調超過兩倍以上。 2. 研究發現在小鼠模型，眾多趨化因子在角膜真菌感染早期基因表達發生顯著性改變。接受抗-CCL3抗體治療後，真菌性角膜炎小鼠角膜炎臨床表現減輕，感染角膜炎症侵潤減少，部分炎症相關細胞因子表達下調，培養角膜上皮細胞在滅活真菌刺激下，表達CCL3明顯上調。該結果提示CCL3中和抗體對改善真菌性角膜炎預後有一定作用，其可作為真菌性角膜炎治療的潛在新型靶點之一。 3. 研究證明人角膜上皮細胞表達至少兩組抗微生物肽LL-37和β-防禦素。LL-37, hBD2 和hBD3 在熱滅活白色念珠菌的刺激下表達升高。通過藥物和基因治療調節這些多功能抗微生物肽的表達水平，能夠提供一個治療真菌性角膜感染的新方法。 4. 本研究顯示P38參與角膜感染的生物過程，特別是角膜上皮細胞受到酵母菌感染。P-P38抑制劑SB203580能在一定程度上減少HCEC受到HKCA刺激後ROS產量，該過程通過下調HMOX1、PTGS2的基因表達，以及蛋白的表達，提示P38 MAPK路徑在角膜上皮細胞受到刺激後的氧化損傷應激中發揮作用，藥物抑制P38在一定程度上減少ROS生成，該過程參與P38 MAPK眾多生理病理過程的重要組成部分。
