《P-TEFb識別並調控特異基因轉錄延伸重啟機制》是依託廈門大學，由陳瑞川擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：P-TEFb識別並調控特異基因轉錄延伸重啟機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：陳瑞川
- 依託單位：廈門大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
轉錄延伸重啟已被認為是調控應激性基因轉錄表達的新模式，正性轉錄延伸因子P-TEFb在調控基因轉錄延伸重啟中扮演關鍵角色，但目前對P-TEFb識別、募集和調控特異基因轉錄延伸重啟的機制還一無所知。我們的前期結果提示：中介體亞基動態乙醯化修飾可能與P-TEFb識別特異基因有關，且可能以雙P-TEFb分子協同作用的模式來調控延伸重啟。本項目擬通過探討中介體亞基的動態乙醯化修飾機制及其對P-TEFb募集的調控作用，來了解P-TEFb識別特異基因的機制，並通過鑑定P-TEFb的兩條募集通道及其各自的作用靶點，以揭示P-TEFb調控轉錄延伸重啟的模式。期望能闡明P-TEFb識別並調控特異基因轉錄延伸重啟的機制，為基因轉錄調控新模式的確立提供理論依據。
結題摘要
近年來隨著全基因組高通量檢測技術的高速發展，研究人員發現真核細胞中存在兩大限速調控平台：轉錄起始和轉錄延伸。約有30%的基因轉錄已經完全啟動，但是 RNA聚合酶II卻暫停在基因啟動子區下游的近端20到60核苷酸的區域。當遇到外界刺激時，暫停的RNA聚合酶II迅速重新啟動以合成全長mRNA。這類轉錄延伸暫停的基因表達產物大多與胚胎髮育調節和細胞應激反應等事件相關。這些新發現更新了基因表達調控的觀念，使得基因轉錄起始和轉錄延伸暫停重啟成為基因轉錄調控的兩大核心平台。由於P-TEFb是調控延伸重啟的核心因子，P-TEFb及其通用募集因子Brd4和SEC（超級延伸複合物）在調控基因轉錄延伸重啟過程中可能扮演核心的角色。在本項目中，我們已完成項目申請所計畫的研究的內容。我們首先揭示了多個P-TEFb分子協同調控轉錄延伸重啟的分子機制，並闡明信號刺激活化Brd4/P-TEFb和SEC/P-TEFb雙募集通道調控RNA Pol II轉錄延伸重啟的詳盡機理，從而將Brd4和SEC兩個研究領域整合統一在一個分子模型中。在此基礎上，我們進一步通過兩種進入臨床實驗的抗愛滋病藥物HMBA和prostratin刺激Brd4/P-TEFb募集通道活化潛伏愛滋病毒的基因轉錄。刺激潛伏的愛滋病毒轉錄活化是目前預期的能徹底清除愛滋病毒的治療策略。我們發現這兩種藥物不僅協同激活愛滋病毒基因的轉錄，而且能刺激NF-kB炎症信號通路進一步提升轉錄活性，為抗愛滋病毒藥物的研發提供了新的理論依據。由於Brd4會結合乙醯化修飾蛋白如中介體和組蛋白調控基因轉錄，我們與結構生物學課題組合作進一步研究了腺病毒蛋白影響宿主乙醯化修飾干擾宿主基因轉錄的分子機制，闡釋了腺病毒原癌基因E1A抑制乙醯轉移酶KAT2B酶活中心的結構基礎。最後我們圍繞SEC/P-TEFb募集通道調控的靶基因Cbfa2t2的轉錄活化展開研究，發現該基因的異常表達與腎腺癌細胞的乾性維持密切相關，提示Cbfa2t2是潛在的胃腺癌治療靶點。
