《Omi/HtrA2調控線粒體生物合成參與神經退變的機制研究》是依託蘇州大學，由任海剛擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Omi/HtrA2調控線粒體生物合成參與神經退變的機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：任海剛
- 依託單位：蘇州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
神經退行性疾病是一組由於中樞神經組織退變而產生的神經系統疾病，線粒體功能缺陷是這類疾病發病的關鍵因素之一。Omi/HtrA2突變會導致家族性帕金森病，Omi被證實也密切參與其他神經退行性疾病的發病。研究顯示Omi可能影響線粒體的數量和密度，但是，Omi是否調控線粒體數量、Omi通過何種途徑調控線粒體數量及調控的分子機制並不清楚。本課題根據我們預實驗研究發現的Omi通過PGC-1α調控線粒體生物合成途徑為出發點，擬在體外-細胞-在體三個層面上深入研究Omi調控PGC-1α和線粒體生物合成的分子機制，運用分子、生化、細胞生物學和動物模型等多種技術手段，明確Omi對線粒體功能的調控作用，並闡明此作用在神經退行性疾病尤其帕金森病發生髮展中的生理意義。本項目的實施將有助於深入神經退行性疾病的核心發病機理，為疾病的治療提供新的思路和靶點。
結題摘要
線粒體功能和酪氨酸羥化酶（TH）表達對多巴胺能神經元活性起著重要的作用，線粒體功能紊亂和TH表達異常是帕金森病發病的重要因素。我們通過本項目的研究，發現帕金森病的兩個遺傳因素Omi/HtrA2和DJ-1線上粒體相互作用並影響線粒體的功能和多巴胺能神經元存活。我們研究發現Omi/HtrA2線上粒體上直接結合L166P DJ-1並切割L166P DJ-1促使其降解，從而抑制L166P DJ-1在氧化應激下對神經細胞的促凋亡作用。我們的研究橋聯了PD的兩種遺傳因素線上粒體上的關聯性，對揭示PD的致病機制有一定的拓展意義。此外，我們發現帕金森病的相關蛋白DJ-1通過直接結合CaMKKβ從而調控CaMKIV/CREB1信號通路活性激活TH 的表達。我們也發現生物節律在TH表達調控的精確分子機制及對多巴胺能神經元活性的調控作用，以及生物鐘蛋白REV-ERBα激動劑和小分子化合物P7C3抑制帕金森病神經炎症中的分子機制及對多巴胺能神經元的保護作用。本項目的研究成果將有助於人們拓展和更深入的理解帕金森病的發病機制，為疾病的治療提供理論依據和思路。
