《Olmsted綜合徵臨床表型與基因型關係研究》是依託北京大學，由林志淼擔任負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Olmsted綜合徵臨床表型與基因型關係研究
- 項目負責人：林志淼
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
Olmsted綜合徵（OS）是一種以掌跖及腔口周圍皮膚嚴重角化伴劇烈瘙癢為特徵的常顯遺傳病。我們研究組近期通過外顯子組測序及電生理學方法確定OS為TRPV3基因功能增強型突變所致。然而，OS的臨床表現嚴重程度是否與基因突變位點相關？OS皮疹為何僅限於掌跖及腔口周圍？這些都是亟待解決的問題。我們在前期工作的基礎上，提出假設：OS臨床嚴重程度可能與TRPV3突變後通道活性改變程度相關；OS皮損部位特異性可能與TRPV3在不同部位皮膚中差異性表達，或者與突變體通道的溫度特性改變相關。本研究擬採用突變體與野生型共表達方法比較不同TRPV3突變體通道活性及通道溫度特性改變情況，同時研究TRPV3在OS患者以及正常人不同部位皮膚組織中的表達情況，深入闡明OS的發病機制及臨床表型與基因型的關係，從而揭示部分關鍵性胺基酸位點在TRPV3通道功能中的作用，為開發靶點特異性TRPV3阻斷劑奠定基礎。
結題摘要
負責人在三年內共完成了7例新確診的Olmsted綜合徵的基因突變研究，並且檢測到了7個TRPV3基因的不同突變位點（c.C2017T，p.L673F；c.G2075C，p.W692S；c.G1247A，p.R416Q；c.C1246T，p.R416W；c.G1703T，p.G568V；c.G1702T，p.G568C；c.1964T＞C，p.L655P）；其中4個突變位點為既往未報導過的。由於Olmsted綜合徵的患者臨床嚴重程度差異較大，從嚴重殘毀性掌跖角化到輕度局灶性足底皮膚增厚，我們採用了電生理學方法研究部分TRPV3基因突變位點的電生理學改變情況，以期確定Olmsted綜合徵臨床表型與TRPV3突變基因型之間的關係。 負責人及其成員利用膜片鉗方法評估了我們新發現的致病性突變體以及既往報導過數個代表性突變體的電生理學性質的改變。通過研究發現，所有導致Olmsted綜合徵的TRPV3突變位點電生理學都出現了功能增強性的改變，然而功能增強情況存在程度差異：G568C、R416Q、 R416W和W521S四個位點功能增強的程度低於G573S、G573A、G573V、L673F及W692S突變位點。為了進一步模擬患者皮膚中TRPV3的真實表達情況（雜合突變），我們通過同轉染等比例野生型TRPV3和突變體質粒，發現共轉染後不同突變位點的電生理學改變發生了不同改變，即L673F、R416Q和W521S電生理學增加程度依次得到小到大的降低，而G573A、G573V和W692S幾乎無任何改變。這些不同突變體的電生理學改變程度與其引起的Olmsted綜合徵臨床表型呈正向相關，較準確地解釋了患者臨床嚴重程度。最終我們發現，若基因突變發生在TRPV3的S4-S5連線區或TRP區域，則臨床表現將相對較重；若基因突變發生在N端區域，則臨床表現將相對較輕。本研究基本完成Olmsted綜合徵的基因型和臨床表現之間的關係研究。 在課題資助下，負責人還對一系列遺傳性皮膚病進行研究，代表性成果包括在國際上首先命名了PLACK綜合徵並確定其致病基因為CAST，確定了掌跖角化-少毛-白甲綜合徵及Bothnia掌跖角化症的致病基因為GJA1和AQP5基因，確立了中國人最常見的遺傳性掌跖角化——長島型掌跖角化及其致病基因突變熱點。在此基礎上負責人獲得了本年度國家自然科學基金委優秀青年科學基金項目的資助。
