《Nrf2/ARE通路：唐古特大黃多糖預防輻射腸損傷的可能靶點》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由劉琳娜擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Nrf2/ARE通路：唐古特大黃多糖預防輻射腸損傷的可能靶點
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：劉琳娜
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
放射性腸炎(RE)是腹盆腔及腹膜後腫瘤放療後最常見和棘手的併發症之一，且預防重於治療，但目前缺乏有效的預防藥物。氧自由基是RE發生最重要的因素，Nrf2/ARE通路是目前發現的最為重要的內源性抗氧化應激通路，調控該通路是預防和治療氧化應激所致疾病的重要手段，基於該通路開發的數種藥物已進入臨床研究。我們發現，唐古特大黃多糖組分1(RTP1)能夠減輕輻射所致腸黏膜損傷屑凳殼和氧化應激，且是Nrf2激活劑，能夠誘發Nrf2活化轉位入核，針對氧自由基在RE發病機制中扮演的重要角色及Nrf2/ARE通路的重要作用，推測Nrf2/ARE通路可能是RE預防的新靶點。基於此，本研究擬採用Nrf2基因晚霸朽敲除小鼠，明確Nrf2/ARE通路在RE中的保護作用及RTP1通過該通路發揮作用；採用離體細胞模型，探討RTP1誘導Nrf2核轉位可能的信號通路，為尋找有效的RE預防藥物提供依據，具有重要的臨床意義和潛在的套用價值。
結題摘要
放射性腸炎是由於盆腔、腹腔、腹膜後惡性腫瘤經放射性治療後而引起的腸道損害。Nrf2/ARE信號通路是迄今為止發現的最為重要和關鍵的內源性抗氧化應激通路，該通路與多種疾病的發生髮展密切相關。而對於放射性腸損傷發生後，Nrf2/ARE通路是否在其中起到保護作用以及其激活通路尚未闡明，同時前享龍期研究發現唐古特大黃多糖具有顯著腸損牛迎槳傷保護作用，但機制有待闡明。本課題首先通過採用不同劑量X射線，考察不同照射劑量對大鼠各項生理指標和大鼠組欠喇腸組織病變的影響，以及腸上皮細胞生存情況建立輻射性腸損傷動物及細胞模型，繼而通過免疫組化，蛋白印跡等技術考察不同時間點Nrf2/OH-1通路在輻射性腸損傷模型中的變化，並通過全轉錄分析明確該位點相關通路的改變情況，最終採用不同抑制劑考察Nrf2/OH-1通路在放射性腸損傷中的激活機制及保護作用並初步闡明唐古特大黃多糖改善輻射性腸損傷的機制。結果表明，10Gy照射劑量能夠複製出適合的放射性腸損傷模型，大鼠腸道病變與該疾病的臨床表現一致；Nrf2/ARE及其下游位點HO-1的阿雅辯少mRNA和蛋白水平在放射性腸損傷中顯著增高；全轉錄分析結果顯示Nrf2上游位點PI3K/AKT通路顯著改變； 且通過抑制該通路，闡明了PI3K/AKT通路是Nrf2/HO-1發揮放射性腸損傷保護作用的主要上游位點；而唐古特大黃多糖可通過調控PI3K/Nrf2/HO-1通路發揮放射性腸損傷保護作用。此外，研究中我們還發現輻射可使腸系膜血管出現明顯缺血現象，腸系膜血管BH4/eNOS/NO通路發現顯著改變，從而使得血管功能異常，腸系膜血管缺血與腸炎的發生密切相關，因此腸系膜缺血可能是導致放射性腸炎的又一誘因，但其作用機制及是否可通過改善腸系膜缺血改善輻射導致的腸損傷發生有待墓戀辨勸進一步研究，後續我們也將以此為研究方向深入探討其作用機制，為輻射性腸損傷的防治提供新的解決方案。
