《Nkx2.2誘導少突膠質細胞分化的分子機制研究》是依託杭州師範大學，由邱猛生擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Nkx2.2誘導少突膠質細胞分化的分子機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：邱猛生
- 依託單位：杭州師範大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
在中樞神經系統中，少突膠質細胞能包裹神經元軸突形成髓鞘套以保證電信號快速準確的傳遞。在發育過程中，少突膠質細胞前體細胞經歷一系列的分子和細胞的分化而成為成熟的形成髓鞘的少突膠質細胞。我們的前期研究顯示，在中樞神經系統發育過程中Nkx2.2是一個關鍵的調控少突膠質細胞分化和成熟的轉錄因子，然而其分子機制還需研究明確。在本項目研究中，我們將研究負責調控少突膠質細胞分化的Nkx2.2相關結構域，並確定其互作蛋白及Nkx2.2作用的下游靶基因，從而了解相關分子機制。明確Nkx2.2調控少突膠質細胞分化和形成髓鞘的分子機制將為脫髓鞘病人的髓鞘修復提供重要的分子策略。
結題摘要
在中樞神經系統中，少突膠質細胞能包裹神經元軸突形成髓鞘，以保證電信號快速準確的傳遞，並對軸突起到營養支持作用。在發育過程中，少突膠質細胞前體細胞在特定的時間開始起始分化。我們的前期研究顯示，Nkx2.2是一個調控少突膠質細胞分化的時間的關鍵轉錄因子，然而其分子機制還有待研究。在本項目研究中，我們發現Nkx2.2的CT結構域和TN結構域都具有轉錄抑制活性，並對少突膠質細胞的分化起促進作用。SD結構域可以抑制與之相鄰的CT結構域的活性；當強制使其與TN結構域相鄰時，SD結構域同樣能夠抑制TN結構域的活性，且S199胺基酸殘基的磷酸化能夠促進SD結構域的這一功能。在此基礎上，我們發現Nkx2.2通過TN結構域和CT結構域招募不同的基因表達抑制因子，比如GRG3、DNMT3a和HDAC1等，來實現對下游靶基因的轉錄抑制作用。進一步的研究還發現Nkx2.2是SHH信號和Notch信號通路調控少突膠質細胞分化的重要的下游靶基因，二者分別激活和抑制Nkx2.2。這些成果進一步闡明了Nkx2.2調控少突膠質細胞分化和形成髓鞘的分子機制，將為脫髓鞘病人的髓鞘修復提供重要的分子策略。出乎意料的，我們還發現下丘腦中PVN核團神經元中Nkx2.2基因的缺失會導致小鼠因過度攝食而導致肥胖，這一結果也為肥胖和食慾控制的神經調控通路提供了新的發現。
