《NRG1/ErbB4通路介導Cornelia de Lange 綜合徵小鼠認知障礙的研究》是依託浙江大學，由黃壽獎擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：NRG1/ErbB4通路介導Cornelia de Lange 綜合徵小鼠認知障礙的研究
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：黃壽獎
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
Cornelia de Lange 綜合徵(CdLS)是一種伴有嚴重認知障礙的遺傳性疾病。但是其認知障礙的具體發病機制仍然不明。本項目組前期研究發現CdLS小鼠模型海馬NRG1、ErbB4 及PSD-95 表達有明顯下降，學習和記憶能力下降。GABA能中間神經元NRG1/ErbB4通路對突觸傳遞有關鍵的調控作用。本課題擬在前期研究基礎上，綜合分子生物學、電生理學、形態學和行為學等方法，研究NRG1/ErbB4通路對GABA能中間神經元突觸傳遞和認知功能的影響。闡明NRG1/ErbB4 通路介導CdLS小鼠認知功能低下的分子機制。這不僅有助於理解NRG1/ErbB4通路在神經系統中的功能，也為疾病的診療提供新策略。
結題摘要
研究背景：德朗熱綜合徵（Cornelia de Lange Syndrome, CdLS；）是一種伴有嚴重認知障礙多發性先天畸形綜合徵。黏連蛋白複合物參與調控大量基因表達和DNA修復。因此，這些編碼黏連蛋白複合物的基因一旦發生突變，將對早期胚胎髮育造成嚴重影響。CdLS主要和編碼黏連蛋白複合物成分的基因突變有關，約占50%由NIPBL引起。有研究報導顯示CdLS模型小鼠胎腦NRG1 mRNA表達水平降低，因此，我們推測CdLS可能存在NRG1/ErbB4信號通路的異常，引起突觸形成、成熟、突觸傳遞和突觸可塑性（LTP）的改變，從而影響認知行為功能。Parvalbumin陽性（Parvalbumin-positive，PV陽性）中間神經元是GABA能中間神經元的重要亞型，本課題擬構建並利用PV陽性中間神經元特異性單倍體NIPBL基因敲除小鼠，探索PV陽性中間神經元的NIPBL表達異常能否引起認知障礙及NRG1/ErbB4信號通路在其中的作用機制。主要研究內容：①模型小鼠認知行為改變：套用小鼠認知功能和運動行為評定方法（認知功能檢測、行為測試檢測），觀察模型小鼠的認知行為改變。②研究模型小鼠海馬突觸影響：觀察模型小鼠海馬檢測突觸數量和分布有無異常；檢測海馬LTP的改變及NRG1干預的作用；觀察NIPBL基因缺陷對突觸重塑的影響。③研究NIPBL基因對GABA能中間神經元NRG1/ErbB4通路表達調控的分子機制。重要結果、關鍵數據：穿梭箱實驗和Morris水迷宮提示PV陽性中間能神經元NIPBL特異性敲除CdLS模型小鼠存在認知障礙。同時其海馬NRG1/ErbB4信號通路蛋白（NRG1、ErbB4、PSD95）表達mRNA及蛋白水平均下調；海馬基礎突觸傳遞功能沒有變化，而LTP（fEPSP）明顯增強（n=3/5，205.6±9.9%），NRG1干預可部分逆轉實驗組LTP的增強（n=3/5，184.7±3.1%），但仍高於對照組小鼠（n=4/5,144.5±5.2%）（one way anova，P＜0.01）。科學意義：將CdLS認知障礙的機制更加清晰定位於PV陽性中間神經元，明確NRG1/ErbB4信號通路是其認知障礙的原因之一，同時NRG1可以部分逆轉LTP改變，可能是潛在的干預手段。本研究將有助於人們更好了解NIPBL基因在CdLS發病中的作用機制。
