《NR2B-JNK信號通路介導大鼠嗎啡鎮痛耐受的分子機制的研究》是依託中山大學，由郭瑞鮮擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：NR2B-JNK信號通路介導大鼠嗎啡鎮痛耐受的分子機制的研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：郭瑞鮮
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
我們以往研究表明：MK-801能夠抑制嗎啡鎮痛耐受時脊髓NMDA受體亞基NR2B的上調及JNK的激活，且NR2B主要表達於神經元，而p-JNK特異性地表達於星形膠質細胞。但是，在嗎啡耐受形成過程中，NMDA-R通過怎樣的途徑激活JNK，以及神經元和星形膠質細胞之間的信息傳遞尚不明確。本項目擬套用痛行為學測試、免疫組織化學、免疫印跡、膜片鉗等方法以明確：①與脊髓NR2B-JNK信號通路相關的信號分子NR2B、Akt1、MLK3、MKK7、JNK、c-Jun等在嗎啡耐受中的作用；②NR2B是否通過PI3K-Akt調節JNK信號途徑；③嗎啡耐受時JNK信號途徑的激活是否依賴於星形膠質細胞的激活；④MCP-1及其受體CCR2在星形膠質細胞-神經元間信息傳遞的作用。擬深入闡明NR2B-JNK信號途徑介導嗎啡耐受的分子機制，為防治嗎啡耐受提供新的作用靶點，為臨床有效套用嗎啡治療慢性疼痛提供科學依據。
結題摘要
嗎啡鎮痛耐受機制的研究是鎮痛原理研究的重要課題，膠質細胞及MAPK家族在嗎啡耐受中的作用日益受到重視。我們以往研究證實：非競爭性NMDA受體拮抗劑MK-801通過抑制脊髓NMDA受體亞基NR2B的上調及c-Jun 蛋白氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase, JNK）的激活拮抗嗎啡耐受，且NR2B主要表達於神經元，而p-JNK特異性地表達於星形膠質細胞。本課題在此基礎上進一步研究了嗎啡耐受過程中星形膠質細胞-神經元間的信息傳遞。研究表明，①大鼠慢性嗎啡耐受激活脊髓MKK7和c-Jun，NMDA-R非競爭性拮抗劑MK-801和NR2B選擇性拮抗劑Ro256981與嗎啡合用都有抗嗎啡耐受形成作用，而且均可以抑制嗎啡耐所致的脊髓JNK通路的激活，下調p-MKK7、p-JNK和p-c-Jun的表達。提示，脊髓MKK7-JNK-c-Jun通路參與了NMDA-R，特別是NR2B亞基介導的嗎啡鎮痛耐受。②慢性嗎啡耐受能夠導致大鼠脊髓星形膠質細胞縫隙連線蛋白43（Cx43）的上調，Gap26（特異性Cx43阻斷劑）可以拮抗嗎啡耐受，並可以抑制嗎啡耐受所致的脊髓星形膠質細胞、JNK及c-Jun的激活，NMDA受體NR1和NR2B亞基的上調，以及谷氨酸轉運體GLT-1的下調，提示脊髓Cx43通過激活星形膠質細胞和NMDA-R，抑制GLT-1參與其抑制嗎啡耐受機制，Cx43-NMDA-R通路參與了嗎啡耐受時星形膠質細胞-神經元間的信息傳遞。③慢性嗎啡耐受能夠上調大鼠脊髓單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)，鞘內注射MCP-1中和抗體能夠抑制嗎啡耐受形成，並能夠抑制嗎啡耐受所致的脊髓小膠質細胞的激活，提示脊髓MCP-1參與嗎啡耐受的形成；④慢性嗎啡處理能夠時間依賴性地上調大鼠脊髓瘦素和瘦素受體的表達，激活STAT3；LA 和AG490均能夠抑制嗎啡耐受的形成，並抑制嗎啡耐受所致的NMDA-R NR1亞基的上調，提示激活脊髓STAT3-NMDA-R途徑可能是瘦素介導嗎啡鎮痛耐受的機制之一。以上研究為深入闡明嗎啡耐受機制提供了新的科學依據，為防治嗎啡耐受提供新的作用靶點。
