《NPC1促進中國青少年肥胖發生的遺傳與機制研究》是依託上海交通大學，由王計秋擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：NPC1促進中國青少年肥胖發生的遺傳與機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：王計秋
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
肥胖日益威脅國民健康。肥胖症遺傳度達40-70%，而目前已知遺傳因素解釋不足5%，缺失的遺傳度成為肥胖研究領域空白。NPC1基因多態性與特定人群肥胖存在相關性，但其是否可致肥胖發生仍待明確，缺乏可靠的遺傳學與生物學證據。本項目對471例早發性肥胖患者與687例匹配對照進行全基因測序，後擴大至近3000人驗證，發現NPC1低頻變異顯著富集於肥胖人群（p=6.3×10-8，OR=9.0）；隨訪25例NPC1患兒雙親臨床資料，發現NPC1雜合性功能缺失增加體重。高脂刺激NPC1+/-小鼠，體重增加明顯高於對照，脂肪含量明顯增加，脂肪前體細胞分化能力增強。本項目擬對變異位點進行功能驗證，並藉助NPC1+/-小鼠模型、NPC1過表達和基因沉默前體細胞工具，從體內外水平闡明NPC1參與體重調節和脂肪分化的機制，並探索NPC1病治療藥物降低NPC1+/-小鼠體重的可行性，為肥胖症診治提供全新方向。
結題摘要
肥胖是遺傳和環境因素共同導致的複雜性疾病，肥胖的遺傳度高達40%-70%。因此，挖掘遺傳因素對肥胖症的病因研究至關重要。目前肥胖單基因致病基因只能解釋極少的肥胖發生(＜5%)，常見變異也只能解釋大約2.7%的體重指數變異度，其他遺傳因素成為困擾遺傳學家的“缺失的遺傳度”。罕見/低頻變異位點具有中等作用效能，且能解釋單個位點的直接功能影響，能夠彌補肥胖遺傳學中的“缺失的遺傳度”，在肥胖症研究中備受矚目。為了更加深入地揭示中國肥胖症遺傳學結構和潛在作用機制，本研究選取肥胖相關候選基因NPC1,旨在闡明它們的稀有/低頻變異位點與肥胖發生之間的關係。我們發現，男性中NPC1雜合突變攜帶者的BMI顯著高於地域、年齡匹配的對照人群(26.25 vs. 24.34 kg/m2，p=0.009)，女性中無差別(p=0.40);性別差異在突變對BMI作用中具有顯著影響(p for interaction=0.01)。高脂誘導下Npc1+/-雄性小鼠體重顯著高於野生型(39.6±1.2gvs.35.6±1.0g，p=0.01)，雌鼠無差異。在兩期肥胖—對照佇列研究中，NPC1非同義低頻變異顯著富集於肥胖人群中(p=0.0008,OR=4.8，95%CI=1.7-13.2) 。共篩選出17個非同義變異，位於SSD結構域的V697I、T743I、Q775K和V780fs*導致蛋白表達量下降，Q775K和V780fs*導致蛋白定位改變，4個位於SSD功能域和1個位於CRLL功能 域的變異導致膽固醇轉運能力下降超50%。功能受損嚴重位點攜帶者相比於非嚴重受損攜帶者，具有更高BMI、腰圍、腰臀比和更大的腹部橫斷面脂肪面積。可見，NPC1非同義低頻變異顯著增加肥胖發生風險(Genotype-phenotype)，且存在一定性別差異，功能嚴重受損位點集中在SSD功能域，這些位點攜帶者相比於功能未嚴重受損位點攜帶者，具有更加嚴重的肥胖表型(Dose-dependent)。我們的結果證明功能性NPC1稀有/低頻非同義變異增加中國人群肥胖發生風險。解釋了中國青少年肥胖人群 約3.40%主效遺傳因素，並解釋性別是影響肥胖表型外顯的一個主要因素(Interaction of gene-by-sex)。對於彌補肥胖遺傳學中“缺失的遺傳度”具有一定的提示意義和推動作用。
