《NOD2在血小板中的表達與功能》是依託復旦大學，由丁忠仁擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：NOD2在血小板中的表達與功能
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：丁忠仁
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
許多在白細胞表達的信號分子在血小板中也有表達。NOD 作為白細胞表達的模式識別受體, 在宿主抗細菌的天然免疫(innate immunity)中具重要作用, 但其在血小板的表達、功能均不清楚。我們首次發現血小板表達高水平的NOD2, 並發現具有NOD受體激動作用的DMXAA極好地抑制瑞斯托黴素、膠原誘導的血小板聚集。DMXAA作為非細胞毒性抗腫瘤藥已進入III期臨床試驗, 其體外抗血小板聚集的濃度明顯低於臨床可耐受劑量的血藥濃度。擬主要用NOD2基因敲除小鼠研究: (1) 血小板NOD2受體在血小板激活、血栓形成中的作用; (2) DMXAA抗血小板作用與激活NOD2的關係、作用機制; (3) DMXAA抗血栓作用及機制。本研究將在NOD2的表達、功能、血小板激活、血栓形成的機制方面提供許多非常重要的新知識, 並為DMXAA 作為抗血小板藥的臨床套用提供重要的理論和實驗依據。
結題摘要
模式識別受體NOD2主要在白細胞表達，在宿主抗細菌的先天免疫中發揮重要作用。腫瘤血管破壞劑DMXAA作為非細胞毒性抗腫瘤藥已進入III期臨床試驗，有研究認為其有抗病毒作用，機制為激活NOD。和DMXAA結構相似的FAA有抗血小板、抗血栓作用，DMXAA是否通過激活NOD影響血小板功能沒有報導。我們發現DMXAA有抗血小板、抗血栓作用，血小板表達NOD2，但DMXAA抗血小板作用的機制是抑制血小板磷酸二酯酶、抑制TXA2的合成和阻斷TXA2受體(Zhang SH et al， J Thromb Haemost 2013)。在小鼠腸系膜動脈FeCl3損傷血栓模型上的研究發現，在臨床抗達到的血藥濃度，DMXAA的抗血栓作用和氯吡格雷相似，但出血副作用更小。DMXAA的抗血栓作用在雷射誘導的小鼠提睪肌動脈血栓模型上得到進一步證實，作為一種安全有效的抗血小板藥有必要進一步研發，相關的中國專利已授權。 我們首次發現血小板表達高水平的NOD2，來源於細菌肽聚糖的MDP可激活血小板NOD2受體，增加膠原、凝血酶誘導的血小板聚集、緻密顆粒釋放、凝塊回縮、炎症因子的釋放, 促進小鼠血栓形成。結合膿毒血症病人血漿和NOD2基因敲除小鼠的血小板，我們的結果支持血小板NOD2受體與膿毒血症時血小板反應性增高有關。NOD2激活血小板的機制為NOD2-RIP2-MAPK/NO-cGMP-PKG通路的激活。我們的研究進一步明確了血小板激活和血栓形成的機制、拓展了NOD2的功能，為血栓性疾病、感染性疾病的防治提高了新的思路。相關工作作為featured work發表在心血管領域的頂級期刊Circulation上（Zhang S et al, Circulation 2015），接受Circulation雜誌社專訪，被Circulation作為當期唯一的“Feathered work”推介，同時還配發哈佛大學醫學院Tsokos教授寫的Editorial，認為該成果和同期發表的另一篇文章共同解決了當今醫學臨床中的兩個重要問題(“The two accompanying papers address two important points in the current practice of medicine”)。
