《NKAP在DNA損傷保護性應答中的功能及機制研究》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由夏晴擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：NKAP在DNA損傷保護性應答中的功能及機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：夏晴
- 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
基因組DNA時刻受到各種損傷因素的危害，細胞對DNA損傷反應的異常將導致腫瘤的發生。本室近年來關注該領域，發現了新的DNA損傷效應分子SOX4（PNAS,2009）；細胞分裂紡錘體檢查點調控蛋白CUEDC2（NCB, 2011）。近期，在基於RNAi的高通量篩選中，我們發現了一個新的DNA損傷效應蛋白NKAP。沉默其表達導致細胞S期阻滯，DNA損傷增加，IR照射後DNA修復受阻，免疫組化顯示NKAP在皮膚癌中顯著低表達，提示NKAP在DNA損傷保護性應答以及阻止皮膚癌發生中的重要作用。本項目在前期已取得重要線索基礎上，通過免疫親和純化和質譜分析鑑定在DNA損傷中與NKAP動態結合的蛋白質，利用干涉、過表達細胞系以及動物模型，結合周期分析、激酶檢測等手段，深入闡明NKAP對DNA損傷誘導周期檢查點以及損傷修復的調控模式，揭示其功能缺失在DNA損傷導致皮膚癌發生中的作用及分子機制。
結題摘要
細胞內外的各種損失因素（毒物、輻射、細菌病毒等病原體感染、低氧等）都有可能導致細胞有絲分裂的異常和基因組的不穩定。而基因組不穩定和多種疾病的發生密切相關，如衰老、神經系統疾病和腫瘤等。在本項基金的資助下，我們發現了一個在基因組穩定性維護中起到重要作用的蛋白質NKAP，揭示了NKAP在染色體正確排列和分離、維護染色體穩定性、抑制腫瘤發生的重要作用和分子機制。我們發現NKAP在細胞微管與著絲粒的相互作用中發揮著重要作用。NKAP影響了細胞著絲粒上的一個負責細胞染色體排列的重要蛋白CENP-E的著絲粒的定位。課題組進一步詳細揭示了NKAP通過SUMO化修飾調控CENP-E定位的分子機制。重要的是NKAP缺失導致細胞染色體分離錯誤和基因組不穩定性。並且在人軟組織肉瘤、胰腺癌、甲狀腺癌等人的腫瘤樣本中發現了NKAP的缺失，揭示了NKAP功能異常在腫瘤發生中的重要作用。我們的工作發現了一個在維持基因組穩定性中具有重要作用的新抑癌基因。部分研究結果已發表在今年十月的Nature Communications 上。
