MSC通過miR-30a調控DCs產生IFN-α的機制研究

《MSC通過miR-30a調控DCs產生IFN-α的機制研究》是依託南京大學，由侯亞義擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：MSC通過miR-30a調控DCs產生IFN-α的機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：侯亞義
• 依託單位：南京大學

項目摘要

阻滯IFN-α的產生被認為可緩解SLE的發生及發展。循環的樹突狀細胞（DCs）主要包括髓系DC（mDC）和漿細胞樣DC（pDC），pDC是主要產生IFN-α的細胞。我們前期發現SLE的間充質幹細胞（MSC）低表達miR-30a，外源性正常的MSC高表達miR-30a，且能降低DCs表達IFN-α；miR-30a能上調MSC自身的PGE2合成基因COX2的表達，還可靶向IFNAR2。已知PGE2是MSC發揮免疫調節的關鍵因素，IFNAR2對DCs的IFN-α通路活化至關重要。推測miR-30a可通過PGE2和IFNAR2影響DCs產生IFN-α。可是迄今還不完全清楚miR-30a如何調節MSC產生PGE2？MSC分泌的miR-30a是否通過IFNAR2調控DCs產生IFN-α及其自反饋作用？本研究將探索MSC通過miR-30a調控DCs的機制，提出MSC改善自身免疫病的新理論。

結題摘要

本研究試圖探索間充質幹細胞（MSCs）通過 miR-30a 調控DCs的機制，提出MSCs 改善自身免疫病的新理論。我們發現高表達miR-30a不影響MSCs的表型、活力和凋亡，但能抑制CCNE2的表達，使細胞周期阻滯在G0/G1期；高表達miR-30a的MSCs能明顯抑制DCs的成熟。進一步發現IL-1β能夠明顯上調IL-6、COX2和IL-8等的表達水平，而高表達miR-30a則顯著抑制MSCs中這些因子的表達。miR-30a可結合到轉化生長因子β激活激酶1結合蛋白3（TAB3）的3’UTR區，降低TAB3的mRNA和蛋白水平表達；高表達miR-30a能顯著抑制IL-1β介導的NF-κB通路的活化，提示miR-30a可通過抑制TAB3的表達來調控MSCs的免疫調節功能。我們還發現IL-1β預處理MSCs具有有效緩解炎症性及免疫性疾病的作用，且IL-1β預處理MSCs（βMSCs）產生的外泌體與其母細胞MSCs的作用類似；βMSCs發揮免疫抑制功能的重要載體是MSCs分泌的外泌體；miR-146a是βMSCs外泌體發揮免疫抑制功能的關鍵分子。已知 SLE 患者易於罹患非霍奇金淋巴瘤（NHL），其中大部分為B淋巴瘤。我們發現非霍奇金淋巴瘤小鼠的脾臟及骨髓中G-MDSC和M-MDSC的顯著升高，並且非霍奇金淋巴瘤的MDSC高表達miR-30a。我們證實 miR-30a 在 B細胞非霍奇金淋巴瘤中促進MDSC的分化及免疫抑制功能。此外，我們發現miR-494抑制MSCs對血管生成的調控潛能； MSCs通過調節Treg細胞降低AOM/DSS誘導的結腸炎相關結腸癌的發生；B淋巴細胞IFN-a中JAK1-STAT1通路過度活化與SLE發生髮展的關係。綜上所述，該研究明確了SLE患者MSCs的miR-30a表達，並分析其與DCs的關係，分析了miR-30a調控MSCs的機制；發現IL-1β預處理MSCs發揮免疫抑制功能的重要載體是其分泌的外泌體，且評價了IL-1β預處理MSCs分泌的外泌體對炎症性疾病的療效，對於MSCs移植套用於臨床提供了重要的理論依據。該項目發表論文14篇，其中SCI收錄13篇。