《MLK/JNK/c-Jun信號通路調控APP代謝及Aβ生成的效應作用及其機制》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由苗建亭擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：MLK/JNK/c-Jun信號通路調控APP代謝及Aβ生成的效應作用及其機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：苗建亭
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
研究表明c-Jun氨基末端激酶（JNK）信號轉導通路可能參與了阿爾茨海默病（AD）病理過程。我們近期的初步研究結果表明激活的JNK在APP/PS1小鼠腦內顯著增高並與老年斑、膠質細胞、神經元共存，其抑制劑可減少APP代謝，提示JNK激活可能在AD多個病理損害途徑中具有重要作用。儘管野生型和突變型APP過量表達和Aβ過量生成是散發性和家族性AD的重要病理學基礎，然而JNK激活在野生型和突變型APP代謝和Aβ生成過程中的關鍵性作用及機制，目前尚不清楚。本項目將套用JNK基因敲除小鼠、轉基因AD小鼠和多種細胞模型，通過體外、體內實驗，深入探討JNK及其激酶MLK和下游基因c-Jun對野生型和突變型APP代謝和Aβ生成的效應作用及其分子機制；同時探討JNK及其激酶MLK抑制劑防治AD病程進展的效應作用及其機制。有望為研發防治AD新藥物提供新的靶點。
結題摘要
國內外研究表明c-Jun氨基末端激酶（JNK）信號轉導通路激活可能參與了阿爾茨海默病（AD）病理過程。然而JNK激活在APP代謝和Aβ生成過程中的關鍵性作用及機制，目前尚不清楚。本項目將套用多種細胞模型和轉基因AD小鼠，通過體外、體內實驗，深入探討JNK激活對APP代謝和Aβ生成的效應作用及其分子機制；同時探討JNK抑制劑防治AD病程進展的效應作用及其機制。 主要研究內容和結果：（1）套用培養的轉染人類野生型APP695cDNA的SH-SYSY細胞株（SH-SYSY-APP695wt細胞）和非轉染APPwt的SH-SYSY細胞，以及培養的轉染人類瑞典突變型APP695cDNA的人胚腎細胞株（HEK293-APPsw細胞）和非轉染APPsw的HEK293細胞，採用多種試驗方法，研究結果表明特異性抑制MLK/JNK/c-Jun信號通路激活可能通過減少Aβ裂解酶BACE1和PS1活性表達而減少野生型和突變型Aβ生成，提示MLK/JNK/c-Jun信號通路激活在人類野生型和突變型Aβ生成過程中具有關鍵性作用。（2）套用6月齡APPswe/PS1dE9小鼠，治療組予以連續腹腔注射JNK抑制劑（SP600125）12周，對照組注射等量的安慰劑。主要結果表明JNK抑制劑-SP600125顯著抑制了APPswe/PS1dE9小鼠大腦皮層和海馬組織中p-APP和p-JNK的含量；JNK抑制劑-SP600125顯著改善了APPswe/PS1dE9小鼠的空間學習記憶障礙；SP600125治療可顯著降低APPswe/PS1dE9小鼠大腦皮質和海馬中可溶性及不可溶性Aβ1-40、Aβ1-42和Aβ寡聚體的含量及其沉積；SP600125治療可顯著增加APPswe/PS1dE9小鼠大腦皮層和海馬組織中ADAM10表達，顯著降低BACE1和PS1的表達；進而明顯增加α-分泌酶裂解產物—可溶性APPα（sAPPα）的含量，同時顯著降低β-分泌酶裂解產物—可溶性APPβ（sAPPβ）的含量；SP600125治療可顯著減少APPswe/PS1dE9小鼠大腦皮層和海馬組織中Thr205及Ser235位點磷酸化Tau蛋白的含量。綜上結果，該項研究提示JNK信號通路激活在AD病理損害過程中具有重要作用，而其特異性抑制劑-SP600125可做為一種治療AD的新型藥物，有望為研發防治AD新藥物提供新
