MAVS通過促進p53線粒體定位參與腫瘤發生的分子機制研究

《MAVS通過促進p53線粒體定位參與腫瘤發生的分子機制研究》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由鐘輝擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：MAVS通過促進p53線粒體定位參與腫瘤發生的分子機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：鐘輝
• 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院

中文摘要

作為維護基因組穩定性最重要的腫瘤抑制基因，p53通過激活p21和Bax的表達誘導細胞周期阻滯和細胞凋亡。研究證實凋亡壓力下p53的線粒體定位對於細胞凋亡的激活至關重要，但負責調控p53線粒體定位的分子目前尚不十分清楚。我們前期研究發現先天免疫信號轉導途徑重要接頭蛋白MAVS與p53發生相互作用，在凋亡誘導下，二者線上粒體部位的相互作用逐漸增強。MAVS敲低細胞的p53在凋亡壓力下定位到線粒體的能力顯著減弱，而且MAVS敲除細胞對凋亡誘導藥物的殺傷不敏感。已發表資料庫分析結果顯示MAVS低表達的腫瘤病人預後較差。以上結果提示我們：MAVS很有可能通過調控p53介導的細胞凋亡參與腫瘤的發生與發展。因此，本項目擬進一步研究MAVS通過調控p53線粒體定位參與細胞凋亡的分子機制，並結合臨床標本對MAVS表達水平與腫瘤分級、腫瘤耐藥以及預後相關性進行分析，為MAVS在腫瘤發生中的作用提供重要線索。

結題摘要

最近的報導顯示了線粒體抗病毒信號(MAVS)蛋白在病毒誘導的細胞死亡中的關鍵作用，但是對於MAVS在腫瘤發生中的作用認識仍較少。我們研究發現MAVS是p53活化的關鍵調節因子，對於腫瘤發生髮展至關重要。我們發現MAVS在DNA損傷的過程中能夠促進p53依賴性細胞凋亡。MAVS與p53相互作用能夠介導p53線上粒體的募集。進一步研究發現，MAVS通過抑制p53-MDM2複合物的形成來抑制p53泛素化，從而使p53的穩定性增強。值得注意的是，在DSS/AOM或AOM誘導的結腸癌模型中，MAVS敲除的小鼠比野生型小鼠更易誘發嚴重的結腸癌。AOM誘導的p53 DNA損傷通路的激活在MAVS KO的腫瘤中被完全消除。通過對TCGA資料庫進行分析，我們發現MAVS的表達在人結腸癌組織中顯著下調。以上這些結果揭示了MAVS在抑制腫瘤生長和DNA損傷反應中的重要作用。