Kv1.3鉀通道異常介導的神經自身免疫性疾病作用機制研究

《Kv1.3鉀通道異常介導的神經自身免疫性疾病作用機制研究》是依託武漢大學，由何小華擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：Kv1.3鉀通道異常介導的神經自身免疫性疾病作用機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：何小華
• 依託單位：武漢大學

項目摘要

神經自身免疫性疾病是以炎性細胞向中樞神經浸潤為主要特點，易於復發致殘的神經系統疾病，其確切發病機制至今尚不清楚。由於鉀離子通道Kv1.3在效應記憶T淋巴細胞的活化過程中起關鍵作用,使得Kv1.3鉀通道成為潛在的神經自身免疫性疾病治療靶點。本課題圍繞病理生理狀態下Kv1.3鉀通道異常與神經自身免疫性疾病發生髮展的關係，利用特異性作用於Kv1.3鉀通道的阻斷劑研究Kv1.3鉀通道異常介導的神經自身免疫性疾病作用機制。前期研究中，分子設計合成出的Kv1.3鉀通道多肽阻斷劑，具有較高的活性和選擇性，本課題將利用前期工作基礎，獲得選擇性更高的多肽，研究Kv1.3鉀通道對炎性細胞向中樞神經浸潤過程，包括細胞粘附遷移，血腦屏障破壞等病理改變的影響。研究結果將闡明Kv1.3鉀通道作為神經自身免疫性疾病治療靶點的分子機制，為神經自身免疫性疾病的預防與治療提供理論和實驗依據。

結題摘要

神經自身免疫性疾病以炎性細胞向中樞神經浸潤為主要特點，是一類易於復發致殘的神經系統疾病，其確切發病機制至今尚不清楚。由於鉀離子通道Kv1.3在效應記憶T淋巴細胞（TEM）的活化過程中起關鍵作用,使Kv1.3鉀通道成為潛在的多發性硬化症治療靶點。本項目主要通過分子設計和基因文庫篩選獲得特異性作用於Kv1.3鉀通道的兩種多肽阻斷劑ADWX-1和ImKTX88，並利用特異性的阻斷劑研究Kv1.3鉀通道異常介導的神經免疫性疾病作用機制,證實了多肽阻斷劑可以通過抑制T細胞表面Kv1.3通道的活性以及降低通道表達量來選擇性的抑制T細胞的活化，從而有效抑制炎症反應和保護中樞神經系統，緩解EAE的臨床症狀，提示高選擇性和特異性的Kv1.3通道阻斷劑可作為治療多發性硬化症的一種新的潛在治療藥物。項目綜合運用分子生物學、細胞生物學、電生理學等技術，闡明了Kv1.3鉀通道阻斷劑在大鼠EAE（多發性硬化症的動物模型）中對不同類型T細胞的活化的抑制效應和作用機制，以及多肽阻斷劑在炎性細胞向中樞神經浸潤過程中的保護作用，包括對細胞粘附遷移，血腦屏障破壞以及中樞神經系統脫髓鞘損傷等病理改變的影響。在前期研究中，我們利用經分子設計獲得的高親和力靶向Kv1.3通道多肽阻斷劑ADWX-1，對靶向Kv1.3通道治療EAE的作用和多肽選擇性抑制TEM細胞的機制進行了研究，發現其能夠通過選擇性抑制CD4+CCR7-的TEM細胞緩解大鼠EAE模型，闡明了多肽通過阻斷Kv1.3通道抑制NF-κB信號通路的作用機制，並發現其可有效抑制Th17細胞的活化。後續研究中，我們在前期基礎上從蠍毒肽基因文庫中篩選出另一個對Kv1.3有更高選擇性的多肽阻斷劑ImKTX88，用其進一步研究了多肽對大鼠EAE模型的治療作用和機制，發現該多肽可以有效降低EAE模型的臨床評分、脫髓鞘評分和炎症評分，多肽除了可以選擇性抑制CD4+CCR7-的TEM細胞外，進一步發現多肽通過阻斷Kv1.3通道能有效抑制CD8+T細胞的激活從而降低炎症損傷，並發現多肽可以有效阻斷炎性細胞向中樞神經浸潤過程，包括抑制細胞粘附遷移，保護血腦屏障等影響，最後初步研究發現多肽對可以降低少突膠質細胞的損傷起到神經保護作用。本項目的研究結果闡明了Kv1.3鉀通道作為神經自身免疫性疾病治療靶點的分子機制，為神經自身免疫性疾病的預防與治療提供理論和實驗依據。