《IL-22調控MT保護酒精性肝炎的作用機制》是依託上海交通大學，由曹海霞擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：IL-22調控MT保護酒精性肝炎的作用機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：曹海霞
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
酒精性肝炎是酒精性肝病發生髮展自然史中至關重要的環節，其發病機制目前仍不明了。本課題組前期研究發現，酒精性肝炎小鼠肝臟金屬硫蛋白（Metallothionein，MT）表達升高；與野生型小鼠相比，MT敲除小鼠酒精性肝炎的損傷更加嚴重，中性粒細胞浸潤增加。同時藉助模式動物發現，IL-22轉基因小鼠的肝臟MT明顯升高，腹腔注射外源性IL-22蛋白可誘導肝臟MT的表達。以上結果提示MT在酒精性肝炎中可能有保護作用，其表達水平可能受IL-22調控。基於上述結果，我們將藉助現有的轉基因小鼠及基因敲除小鼠、小分子干擾技術平台，建立不同飲酒模式的酒精性肝炎動物模型以及體外細胞培養體系，探索IL-22通過對MT的調控在酒精性肝炎中發揮保護作用。在此基礎上，進一步深入揭示MAPK信號通路及轉錄因子C/EBP是否參與IL-22對MT的調控機制，為完善IL-22的藥物作用機制及酒精性肝炎的治療提供理論學依據。
結題摘要
酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病是目前慢性肝病中最常見的病因，疾病譜包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎及其相關肝纖維化、肝硬化及肝癌。酒精性肝炎和非酒精性脂肪性肝炎在病理生理學方面及疾病轉歸方面具有類似的特點，二者都是肝病發生髮展中至關重要的環節。其主要特徵是脂肪變、肝細胞損傷（氣球樣變及Mallory小體形成）及肝臟炎症（炎細胞浸潤、炎症調節因子上調）。迄今為止，無論是酒精性肝炎還是非酒精性脂肪性肝炎均缺乏有效的治療方案。本項目通過細胞模型及動物模型，對酒精性肝炎及非酒精性肝炎的發病機制進行初步研究。我們利用IL22轉基因小鼠及腹腔注射IL-22發現IL-22可促進金屬硫蛋白的表達。通過建立酒精性肝病的動物模型發現，模型組與對照組，肝臟組織樣本經過基因晶片的篩查發現，金屬硫蛋白在酒精性肝炎小鼠的肝臟中表達顯著升高。利用基因敲除技術的技術，進一步研究發現金屬硫蛋白敲除後，酒精性肝病模型的損傷加重，表現為ALT顯著升高，中性粒細胞浸潤增加，氧化應激也增強，應激相關的酶ASK1 p38MAPK在肝臟激活。進一步研究發現，基因敲除ASK1或p38MAPKα可以使酒精性肝病模型的損傷減輕，並且中性粒細胞和巨噬細胞的浸潤減少，ROS減少，同時氧化應激相關的因子及酶譜也有減少。進一步機制學的研究發現，基因敲除ASK1或p38MAPKα或者使用特異性的抑制劑，可以減輕酒精引起的囊泡分泌的mtDNA。另外，通過建立非酒精性脂肪性肝炎大鼠模型，發現miR-192-5p的升高及SCD-1的降低，高脂血症老鼠灌酒後，MT表達明顯升高，可能與miR-192-5p的升高及SCD-1的降低存在相關性。非酒精性脂肪性肝病模型飲酒後，損傷的加重與MT的高表達相關。
