《IDH3α調節腫瘤相關成纖維細胞有氧糖酵解的機制研究》是依託上海交通大學,由糜軍擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名:IDH3α調節腫瘤相關成纖維細胞有氧糖酵解的機制研究
- 項目類別:面上項目
- 項目負責人:糜軍
- 依託單位:上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
我們的研究發現,不僅腫瘤細胞存在著有氧糖酵解,而且癌相關成纖維細胞(CAF)也存在著類似腫瘤細胞的有氧糖酵解,對CAF細胞有氧糖酵解的抑制明顯減弱了其促腫瘤生長的作用,這與美國Lisanti實驗室的發現一致。我們的研究還發現,CAF細胞中三羧酸循環關鍵性限速酶異檸檬酸脫氫酶IDH3α表達下調,而IDH3α表達下調導致成纖維細胞的有氧糖酵解增加;另外,IDH3α表達下調增加HIF1α的蛋白水平。然而,CAF細胞中有氧糖酵解的調節機制目前還知之甚少。基於前期的發現,我們推測IDH3α可能通過影響其代謝產物α-KG的含量,調節α-KG依賴的脯氨酸羥化酶PHD2的活性,從而減少HIF1α的羥基化修飾,增加HIF1α的穩定性,導致CAF細胞有氧糖酵解的發生。本研究擬在證實IDH3α是否通過影響HIF1α蛋白的穩定性調節有氧糖酵解,並探索IDH3α上游的調控因子,闡明CAF細胞中有氧糖酵解的可能起因。
結題摘要
腫瘤的發生、發展不僅依賴於腫瘤細胞本身,腫瘤間質特別是腫瘤相關成纖維細胞(CAF)也調節了腫瘤細胞的增殖和侵襲能力。CAF細胞也存在著類似腫瘤細胞的有氧糖酵解,抑制CAF 細胞的有氧糖酵解可明顯減弱其促腫瘤生長的作用,但是對於CAF代謝變化的機制目前鮮有研究。我們研究發現,轉化生長因子β1(TGF-β1)或血小板衍生因子(PDGF)誘導CAF有氧糖代謝的變化是由異檸檬酸脫氫酶催化亞基(IDH3a)介導的,CAF細胞通過miR-424抑制IDH3a的表達。(IDH3a通過下調有效“α-KG”(α-酮戊二酸,α-ketoglutarate; α-KG)與延胡索酸(fumarate)琥珀酸鹽(succinate)比值)抑制脯氨酸羥化酶 PHD2,從而通過調控低氧誘導轉錄因子HIF1-α的水平來調控細胞中糖酵解關鍵基因的表達,並通過調控NDUFA4L2的水平來調控細胞的氧化磷酸化。腫瘤標本中CAF細胞IDH3a表達下調。過表達IDH3a抑制成纖維細胞CAF轉變。本研究發現IDH3a介導了CAF細胞的有氧糖酵解的代謝轉變。