《Hint1多靶點抑制肝纖維化的分子機制研究》是依託華中科技大學，由賀永文擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Hint1多靶點抑制肝纖維化的分子機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：賀永文
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
TGF-β1和HSC及肝纖維化的關係已經明確，而對beta-連環蛋白(β-catenin)和HOC在以TGF-β1 活化HSC為核心的正反饋系統中和在肝纖維化發展中的作用及其機制知之甚少。申請者發現大鼠纖維化肝組織高表達β-catenin以及β-catenin協同TGF-β1/Smad3活化HSC.同時,最新研究顯示Hint1能強力抑制TGF-β1和β-catenin兩條信號通路。申請者以基於慢病毒載體製備的過表達載體(Len-Hint1)為技術方法抑制TGF-β1和β-catenin兩條信號通路，研究Hint1對HSC和HOC活化的影響,闡明Hint1在肝纖維化發展中的作用及其分子機制，為肝纖維化的防治提供新的理論基礎和治療手段。
結題摘要
肝纖維化的核心機制是肝星狀細胞(HSC)的活化，而轉化生長因子β(TGF-β)通過其下游的Smad等促進HSC活化、增殖，從而在肝纖維化的進程中發揮了關鍵作用。目前抑制肝纖維化方面的研究多局限於對TGF-β信號通路的干預。 Wnt/β-catenin通路是一條進化保守的細胞信號通路，在胚胎的發育、成體組織的穩態維持方面起重要作用，越來越多的研究表明Wnt/β-catenin信號通路的異常激活與器官纖維化的發生、發展密切相關，其中包括肝纖維化。三聯組氨酸核苷結合蛋白1（Hint1），是新近發現的腫瘤抑制因子，研究表明Hint1能在轉錄水平抑制Wnt/β-catenin信號通路。我們前期的研究發現大鼠肝纖維化組織高表達β-catenin以及β-catenin協同TGF-β1/Smad3活化HSC。由於慢病毒具有可長期穩定表達所攜帶的外源基因的優勢,故本研究採用慢病毒為載體，構建含Hint1基因全長的質粒(len- Hint1)，將其導入細胞和動物體內，結果顯示Hint1可以抑制重組Wnt3a和TGF-β1對HSC的活化，在體內及體外實驗中均可以抑制Wnt/β-catenin和TGF-β/Smad通路相關基因的mRNA及蛋白水平的表達。同時利用基因工程的原理製備重組Hint1蛋白，動物實驗發現重組Hint1蛋白同樣具有抑制肝纖維進展的作用。以上一系列研究初步探索了Hint1多靶點抑制肝纖維化的作用及其分子機制，為深入研究肝纖維化的防治提供新的理論基礎。
