《HTLV-1 TAX 持續性激活 IKK-NF-κB的機制探討》是依託浙江大學，由夏總平擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：HTLV-1 TAX 持續性激活 IKK-NF-κB的機制探討
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：夏總平
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
人類T淋巴細胞1型病毒HTLV-1 TAX通過持續性激活IKK-NF-κB信號通路導致成人T細胞白血病ATL。TAX持續性激活IKK的生化機制函待深入研究。為避免現有細胞和動物水平上研究的局限，我們發展了基於TAX激活IKK的體外無細胞系統。該系統避免了TAX激活的多種信號通路和IKK-NF-κB正反饋通路疊加在一起而無法分割的情況。利用該系統，我們將1、使用經典液相色譜蛋白純化系統來分離純化TAX激活IKK所需的宿主因子，2、探討這些因子與TAX共同激活IKK的深入機制，3、探討TAX自身的生化功能，4、TAX抑制A20、CYLD去泛素化酶活性以及A20、CYLD的誘導表達達到持續性激活IKK的機制。對TAX激活IKK機制的研究將有助於我們一方面深入理解TAX以及HTLV-1病毒引起腫瘤的原因，另一方面深入理解慢性炎症NF-κB通路持續性激活在腫瘤生成中扮演的重要功能。
結題摘要
人T細胞白血病病毒Ⅰ型（HTLV-1）是第一種被發現的與人類疾病相關的逆轉錄病毒。它感染著全球超過1500萬人，並能夠引起包括成年人T細胞白血病（ATL）、HTLV-1相關性脊髓病/熱帶痙攣性癱瘓（HAM/TSP）以及HTLV-1葡萄膜炎（HU）在內的諸多嚴重疾病。HTLV-1感染後一旦發展成為ATL，由於其病程發展快且預後差，85%的患者會在發病後4年內死亡。遺憾的是，針對HTLV-1，至今仍沒有疫苗或者有效的治療方法。在HTLV-1的基因組上，除了編碼逆轉錄病毒所必須的結構和功能蛋白以外，還編碼著一系列的調節蛋白，包括Tax、Rex、HBZ等。其中，最重要並且是研究最為廣泛的，就是Tax。已有的研究表明，Tax激活IKK-NF-κB通路的能力，對於HTLV-1引起ATL等疾病是必要的。但是，其具體激活的機制並不明了。為了探究Tax激活IKK-NF-κB的具體的生化機制，本項目組首先在體外無細胞體系中建立了一個Tax激活IKK的生化反應。利用這個反應，結合經典生物化學分離純化的方法，他們鑑定到宿主細胞內的幾種特定的E2泛素轉移酶——UbcH2、UbcH5c和UbcH7——對於Tax的活力是必要的。進一步的，他們發現Tax是一個E3泛素連線酶，它能夠利用上述E2合成非錨定的混合型多聚泛素鏈（free mixed-linkage polyubiquitin chains）。而這種泛素鏈在體外可以直接地激活IKK。這項研究揭示了Tax的新型生化功能以及它在激活IKK-NF-κB通路中具體的生化機制，闡明了前人研究中的諸多矛盾和疑問，為後續相關研究以及HTLV-1感染的治療提供了理論依據。
