《GT36通過上調TGF-β1促進乳腺癌細胞EMT及轉移的作用機制研究》是依託東北師範大學，由黃百渠擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：GT36通過上調TGF-β1促進乳腺癌細胞EMT及轉移的作用機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：黃百渠
- 依託單位：東北師範大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
GT36是我們新近發現的一種蛋白，其生物學功能尚未報導。TGF-β1參與胚胎髮育、炎症、腫瘤發生等生命活動。我們前期工作發現GT36增強TGF-β1啟動子轉錄活性，上調其表達，進而促進乳腺癌細胞的EMT進程，增強其轉移能力。我們還發現GT36介導的TGF-β1上調引起p-Smad2上升，激活經典的TGF-β/Smad通路，導致MCF10A細胞由表皮形態向間質形態轉變。這一過程伴隨著一系列EMT marker的變化，如E-cadherin的下調和N-cadherin和Vimentin的上調。這些結果提示GT36在乳腺癌細胞的EMT發生中發揮重要的作用。本項目旨在探討GT36與TGF-β1啟動子作用並調節其表達的機制，闡明其對乳腺癌細胞EMT發生、侵襲轉移和裸鼠體內成瘤的影響及作用機制。此外，將檢測臨床乳腺癌標本探索GT36與乳腺癌惡性程度和預後的相關性，為尋找乳腺癌新的治療靶點提供理論依據。
結題摘要
上皮-間質細胞轉化（Epithelial-Mesenchymal Transition，EMT）是指在特定的生理或病理情況下，具有極性的上皮細胞向具有移動能力的間充質細胞發生轉化的現象。EMT 在乳腺癌、前列腺癌和肺癌等多種癌症的浸潤和轉移過程中發揮著重要作用。 EMT 的發生是多種轉錄因子和信號通路等因素相互作用的結果，其重要的分子標誌是 E-cadherin 的表達下降和 N-cadherin 的表達上升。目前，已經發現許多轉錄因子能夠啟動 EMT 程式，其中 Snail、Slug、ZEB1和 ZEB2 等能直接抑制 E-cadherin 的表達， Twist、FOXC2、GSC 和 FOXC1 等間接抑制 E-cadherin 的表達；而 Twist、 ZEB1 和 MZF1 等可以直接與 N-cadhrin 啟動子結合，促使其表達上升。 除了這些轉錄因子外，一些信號通路如 TGF-β、Wnt、Notch以及低氧條件和腫瘤微環境中的各種因素等也參與調節 EMT 程式。其中TGF-β是一種公認的 EMT 的誘導因子，在 EMT 進程中發揮重要作用。越來越多的證據表明這些信號通路和轉錄因子之間形成複雜的信號網路，從而穩定和維持細胞的間質表型。此外 EMT 能夠將癌症上皮細胞轉變成癌症幹細胞。 SHON 作為一種新的人類特異的分泌蛋白，在多種癌症細胞中呈現高表達，與乳腺癌進程密切相關，但是SHON 是如何促進乳腺癌進程及其作用機制尚不明確。我們的研究發現，SHON 是一種新的 EMT 誘導因子，可有效的提高細胞的遷移和侵襲能力。此外， SHON 能夠誘導乳腺上皮細胞獲得幹細胞特性。並上調很多 EMT 相關轉錄因子如Snail，TGF-β1，Twist 等的表達，進一步證明 SHON 可能在致癌性的 EMT 進程中發揮重要的作用。 此外，我們證實 SHON 能夠以旁分泌的方式激活 TGF-β1 信號通路，同樣在TGF-β1 誘導的 EMT 過程中也伴隨著 SHON 表達量的增加。 此外，微環境中的 SHON 能夠以旁分泌方式激活周邊細胞的TGF-β1 信號通路，而高表達的 TGF-β1 又能夠進一步促進SHON 的表達，從而形成一個正反饋調節過程，調控乳腺癌進程。SHON 有可能成為人類乳腺癌診斷和預後分析的一種新的有效分子標誌，以及乳腺癌靶向治療藥物開發的新靶標。
