GSTp磷酸化入核抑制LPS誘導的HMGB1出核釋放的分子機制研究

《GSTp磷酸化入核抑制LPS誘導的HMGB1出核釋放的分子機制研究》是依託南京師範大學，由殷志敏擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：GSTp磷酸化入核抑制LPS誘導的HMGB1出核釋放的分子機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：殷志敏
• 依託單位：南京師範大學

項目摘要

HMGB1出核釋放是感染後致死的關鍵因素。HMGB1蛋白的翻譯後調控在其出核釋放中的作用是治療炎症性疾病策略新的關注點。GSTp對細胞的氧化還原平衡十分重要，但GSTp在細胞核中的作用尚不清楚。申請者發現GSTp蛋白對LPS引起的過度炎症反應及動物死亡有明顯的抑制作用。申請者近期的研究顯示，LPS刺激巨噬細胞時，GSTp被磷酸化併入核，在核中與HMGB1結合，抑制HMGB1出核，減少LPS導致的炎症因子產生。因此本項擬對GSTp抑制HMGB1出核及釋放的作用和機制進行研究，主要研究內容：確定GSTp對LPS所致HMGB1出核的抑制作用；明確HMGB1分子上與GSTp結合的功能區；闡明GSTp被磷酸化入核的分子機制以及GSTp對HMGB1磷酸化和上游激酶PKC的影響；觀察GSTp對HMGB1其它翻譯後修飾的影響。本項目對深入了解HMGB1的釋放調控以及GSTp的入核及抗炎作用具有重要意義。

結題摘要

GSTp作為一個重要的二型代謝酶在維持細胞應激條件下的穩態具有重要作用，當LPS刺激單核巨噬細胞後，GSTp可以被LPS激活的PKC磷酸化，通過質譜的檢測結果表明，其磷酸化位點主要在蛋白的絲氨酸184位，該磷酸化的結果將導致GSTp的入核，入核後的GSTp將與核內的HMGB1結合，該結合將進一步阻止HMGB1的磷酸化，並阻止了幫助HMGB1出核釋放的蛋白CRM1與之結合，進而有效地控制了LPS引起的晚期炎症因子的出核和胞外釋放，抑制了LPS或CLP模型中小鼠的死亡率。該研究結果對今後膿毒症的發生/發展的理解及控制具有重要意義。 相關的研究結果發表在2018Frontiers in immunology 上。