《Foxo1調控NK細胞成熟和惡性轉化的作用及機制研究》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由袁順宗擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Foxo1調控NK細胞成熟和惡性轉化的作用及機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：袁順宗
- 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
NK細胞成熟與其免疫監視功能密切相關，NK細胞白血病侵襲度高且無確切有效的治療方法，明確參與其中的關鍵分子既有助於NK細胞的合理利用，還可為防治其惡性轉化提供新的對策。T-bet是調控NK細胞成熟的關鍵轉錄分子，我們發現Foxo1特異性高表達於T-bet敲基因小鼠NK細胞中，反之在NK細胞中特異敲除Foxo1，其成熟亞群比例則大大增加；另外Foxo1在NK細胞白血病中表達也明顯低於正常NK細胞。結合Foxo1具有調控NK細胞成熟和抑癌基因的作用，本課題擬繼續利用特異性敲除NK細胞Foxo1基因的小鼠和可自發NK細胞白血病的IL-15轉基因小鼠等模型，從體內探討Foxo1在NK細胞成熟和白血病發病中的關鍵作用和可能機制，並利用啟動子分析和染色質IP等技術，從體外驗證與Foxo1功能相應的分子機制。該研究有望為了解NK細胞的分化和成熟提供新的線索，並為NK細胞白血病的診治提供新的理論依據。
結題摘要
NK細胞的成熟與其免疫監視功能密切相關，由NK細胞發生惡性轉化生成的NK/T細胞淋巴瘤迄今為止其發病機制尚不明確，因而也缺乏針對性治療措施。我們在初期的預實驗中發現Foxo1可能具有負調NK細胞功能和抑制NK/T細胞淋巴瘤發生的作用。為此，在國家自然科學基金委的資助下，本項目利用可在小鼠NK細胞中實現敲基因的NKp46icre工具小鼠，首先發現Foxo1是負調NK細胞成熟的關鍵分子，並與轉錄因子T-bet之間存在著相互拮抗的作用，Foxo1還具有負調NK細胞殺傷作用的功能，缺失Foxo1的NK細胞體內殺瘤效果明顯增強，提示在未來利用CAR-NK或者CAR-T細胞進行免疫治療時可能可以通過抑制Foxo1的功能從而達到促進CAR-NK或者CAR-T細胞抗腫瘤的效果；隨後，我們繼續利用NKp46icre小鼠逐一證實在NK細胞中單獨缺失Shp1、13q14、Pten、Foxo1、Foxo3a後，與人NK/T細胞淋巴瘤的研究結果不一致的是，這些基因的缺失並不能引起小鼠NK/T細胞淋巴瘤，提示可能還有其他更重要的基因參與了NK/T細胞淋巴瘤的發生髮展，值得我們做進一步的深入探討。總之，本課題研究對於未來利用NK和T細胞抗腫瘤免疫治療、探討NK/T細胞淋巴瘤發生髮展的分子機制以及對NK/T細胞淋巴瘤實施精準治療提供了新的實驗依據。
