《FoxO3a在絕經後鐵蓄積導致骨代謝異常中的作用機制研究》是依託蘇州大學，由李光飛擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：FoxO3a在絕經後鐵蓄積導致骨代謝異常中的作用機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：李光飛
- 依託單位：蘇州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
近年來的研究表明，絕經後骨質疏鬆症的發生不僅與絕經後雌激素缺乏有關，而且與絕經後體內鐵含量蓄積有關。目前已有一些報導證實某些降低體內鐵含量的方法具有防治絕經後骨質疏鬆症的療效。然而，鐵蓄積對骨代謝的影響機制尚不明確，現有研究提示鐵蓄積通過氧化應激激活叉形頭轉錄因子O亞型3a（FoxO3a），進而抑制經典Wnt信號通路可能在其中發揮重要的作用。本項目以小鼠和細胞為研究對象（分wild type和FoxO3a knockout組），以枸櫞酸鐵銨為干預手段，通過檢測鐵代謝指標、氧化應激指標、FoxO3a指標、Wnt/β-catenin信號通路指標、OPG/RANKL/RANK系統指標、骨代謝指標及骨密度，觀察FoxO3a在鐵蓄積導致骨代謝異常中的關鍵作用，旨在探討絕經後骨質疏鬆症新的病因機制。
結題摘要
項目的背景：近年來的研究發現鐵蓄積是骨質疏鬆症的一個獨立危險因素，但是其具體分子機制尚不清楚。 主要研究內容：本研究以鐵調素敲除小鼠為實驗對象，鐵調素敲除小鼠是研究鐵蓄積導致骨質疏鬆症的理想模型，因為本項目組前期研究已經報導鐵調素敲除小鼠體記憶體在鐵蓄積和骨量丟失情況（Shen, G. S. et al. Hepcidin1 knockout mice display defects in bone microarchitecture and changes of bone formation markers. Calcif Tissue Int 94, 632-639 (2014).）。本項目的具體研究內容：1、確認6月齡鐵調素敲除雄性小鼠的骨量丟失情況；2、明確鐵調素敲除小鼠的骨量丟失是否與成骨細胞分化有關；3、明確鐵調素敲除小鼠的骨量丟失是否與破骨細胞分化有關；4、鐵調素敲除對小鼠骨組織中FOXO3a以及經典Wnt/β-catenin信號通路的影響；5、鐵調素敲除小鼠給予FOXO3a抑制劑干預後骨量的改變。 主要研究結果：1、與野生型小鼠相比，6月齡鐵調素敲除雄性小鼠的骨量明顯丟失；2、鐵調素敲除小鼠的骨量丟失與成骨細胞分化有關；3、鐵調素敲除小鼠的骨量丟失與破骨細胞分化無關；4、鐵調素敲除小鼠和野生型小鼠骨組織內b-catenin表達水平無明顯差異，但是鐵調素敲除小鼠骨組織內更多的b-catenin與FOXO3a結合，而不與TCF/LEF因子結合，干擾了經典Wnt/b-catenin通路影響骨形成；5、FOXO3a抑制劑干預可改善鐵調素敲除引起的骨密度降低。 關鍵數據及其科學意義：1、該研究發現鐵調素敲除小鼠骨組織內更多的b-catenin與FOXO3a結合，而不與經典Wnt/b-catenin通路中的TCF/LEF因子結合，干擾了經典Wnt/b-catenin通路進而影響骨形成，該研究結果解釋了鐵蓄積導致骨質疏鬆症的分子機理。2、通過FOXO3a-RNAi尾靜脈注射干預鐵調素敲除小鼠，可改善鐵調素敲除引起的骨量丟失，該研究結果為將來鐵蓄積導致骨質疏鬆症的防治提供了一種潛在的治療方法。
