FTase

FTase又稱蛋白質脂肪酸轉移酵素（或者：法尼基轉移酶）。法尼基轉移酶抑制劑（farnesyltransferase inhibitors）是一類正在試驗中的分子靶向抗腫瘤藥物，其作用的靶分子是細胞信號轉導通路中的Ras蛋白。Ras蛋白需經翻譯後的法尼基化修飾，才能結合於細胞膜並發揮其傳導信號的作用。法尼基化修飾就是在法尼基轉移酶的作用下，把法尼基（farnesyl）基團加到蛋白質分子上。Ras蛋白是參與細胞信號轉導、調節細胞增殖和分化的關鍵性分子。

基本介紹

• 中文名：蛋白質脂肪酸轉移酵素
• 外文名：　FTase
• 別名：法尼基轉移酶
• 分類：醫學

FTase原理

Ras基因突變後，Ras蛋白持續處於活化狀態，信號轉導紊亂，導致細胞持續增生而發生腫瘤。法尼基轉移酶抑制劑可抑制法尼基轉移酶，使Ras蛋白不能被法尼基化修飾而不能結合於細胞膜並發揮作用，故有抗腫瘤作用。

FTase研究

原癌基因ras家族編碼是與細胞增殖和生長有關的一些重要細胞信號途徑的上游產物。ras基因突變導致Ras激活並具有致癌性。翻譯後的Ras蛋白的關鍵環節是經法尼基轉移酶的法尼基化。此酶的抑制劑首先被用於抑制Ras突變腫瘤的治療。但是發現法尼基轉移酶抑制劑(farnesyl transferase inhibitors,FTIs)還具有不依賴Ras的活性、對缺乏Ras突變的某些腫瘤的治療也有效。Ras蛋白是由Ras基因表達的一種GTP酶，在細胞生長和增殖過程中參與信號轉導。正常情況下，Ras蛋白在FTase作用下以結合GTP的活性形式結合到細胞膜上執行其功能， 此後水解為非活性形式。若 Ras基因發生突變，Ras蛋白始終保持活性形式， 導致細胞的過度增殖， 即引起癌變。

研究發現，30%～40%的甲狀腺癌、超過50%的結腸癌以及90%的胰腺癌中Ras基因顯著表達。顯然，抑制FTase的活性， 阻止Ras蛋白參與信號轉導是尋找抗癌藥物的重要靶點之一。SCH66336(sarasar) 是一類I1一哌啶一三鹵化衍生物， M。D。Anderson Cancer Center將其與temomlomide合用治療神經膠質肉瘤已經進入Ⅱ期臨床試驗。R115777（zamestra）是一類甲基一喹諾酮類非類肽，可以選擇性抑制FTase，其用於乳腺癌和腎癌的治療正處於Ⅱ期臨床試驗階段，用於胰腺癌的研究處於lI/llI期臨床試驗階段。

用藥前景

Ras蛋白在轉導信號時，有一定的位置要求，即必須停靠在細胞膜內側， 方能與其它生長細胞進行信息的交換。這一過程的關鍵步驟是在法尼基轉移酶(FTase) 的催化作用下，Ras蛋白羧基端的CaaX(CaaX的組成中C為Cys，a為疏水性胺基酸，X為甲硫氨酸和絲氨酸等)盒被法尼基化。因此，能抑制法尼基轉移酶的活性、阻止Ras蛋白的CaaX端基法尼化的化合物，將是一類具有潛在套用價值的抗癌藥物，法尼基轉移酶抑制劑成為藥物分子設計的新靶點，引起了國外許多著名藥物研究機構和藥物公司的關注。

根據法尼基轉移酶的結構分析和催化機理研究， 法尼基轉移酶抑制劑的研究主要集中在下 4類化合物： (一) CaaX四肽及其模擬物。 (二) 法尼基焦膦酸酯(FPP) 模擬物， (三)雙底物模擬物。 (四) 天然產物。其中CaaX類化合物反應專一性好， 酶識別能力強，化學合成容易，進行了較為系統的研究， 合成了數百個化合物並進行了生物活性評價。

用藥選擇

安卓健乃藉由和FPP( 法尼基焦磷酸) 競爭與FTase 的結合：

→　因而抑制FTase 將FPP 鍵結至Ras 蛋白質的羧基端CAAX motif 中之半胱氨酸上

→　亦即抑制蛋白質異戊二醯化的進行

→　然後抑制Ras 的活性

→　達到抑制癌細胞生長與分化的目的

安卓健同時抑制Ras與GTPase的活化

RAS通過FTase（法尼基轉移酶）的活化，產生癌變反應。GTPase是與RAS基因結構相類似的原癌基因，通過GGTase活化，產生癌變反應。和一般的FTI（法尼基轉移酶抑制劑）不同，安卓健不僅可以通過抑制FTase抑制RAS的活化，也可以通過抑制GGTase進而抑制其他類RAS基因GTPase的活化。

據研究發現，安卓健能有效地抑制癌細胞的轉移並啟動癌細胞的程式性凋亡和自噬作用，進而殺死癌細胞。研發團隊更明確地以實驗證明，安卓健在癌細胞里所扮演的角色為蛋白質脂肪酸轉移酵素抑制劑，藉由抑制蛋白質脂肪酸轉移酵素的活性，間接地抑制主導癌細胞增生的重要訊息傳遞上游因子Ras，開啟癌細胞走向死亡的途徑。

在細胞的訊息傳遞路徑上，Ras主要為活化控制基因轉錄的激酶，從而調節細胞的增生與分化。Ras基因的點突變通常導致癌細胞的過度活化，使得細胞不正常增生與轉移；在多數的惡性腫瘤中均發現有Ras點突變的現象。Ras的活性取決於此蛋白是否能順利的由細胞核生成並鑲嵌至細胞膜上，該過程需要一系列的翻譯後修飾作用，包括：

(1)在Ras蛋白質的羧基端高度保守的CaaX motif中的半胱氨酸進行蛋白質異戊二醯化；

(2)以蛋白質酶移除CaaX motif中的 aaX胺基酸片段；

(3)甲基化；

(4)脂肪酸修飾作用等。

而法尼基轉移酶參與Ras活化的第一步，即蛋白質異戊二醯化，安卓健即為法尼基轉移酶抑制劑，間接的抑制Ras的活性，達到抑制癌細胞生長與分化的目的。

在探討安卓健誘導癌細胞死亡的訊號傳遞路徑中，研究結果指出：安卓健通過抑制 Ras 的活性，進而影響其下游訊息傳遞因子，包括抑制PI3K 的表現量與降低 Akt 的磷酸化程度；以及活化 AMPK促使 TSC1/TSC2 結合更緊密，進而大大的降低 mTORC1 的活性，開啟癌細胞的自噬作用機制；安卓健同時會活化 MEK1/ ERK1/2 的路徑，促進癌細胞的自噬作用機制；另外，安卓健會使線粒體不穩定，降低 Bcl-2、Bcl-XL 與 MCl-1 的蛋白質量，使癌細胞程式性凋亡。由於安卓健能同時誘導癌細胞啟動自噬作用與程式性凋亡的機制，而實驗室的細胞毒性測試亦指出安卓健對多數的癌細胞（腦癌、淋巴癌、血癌、肺腺癌、乳癌、肝癌、胰臟癌、胃癌、直腸癌、前列腺癌與膀胱癌等 ) 都有毒殺效果，所以安卓健有機會成為主力的臨床癌症用藥。