《FOXM1維繫肝癌幹細胞特性及其與肝癌耐藥關係的研究》是依託上海交通大學，由孫紅成擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：FOXM1維繫肝癌幹細胞特性及其與肝癌耐藥關係的研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：孫紅成
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
耐藥是肝癌顯著的臨床特徵，也是導致治療失敗的主要原因。新的觀念認為肝癌幹細胞（LCSCs）是肝癌產生耐藥抗性的根源。FOXM1是叉頭框轉錄因子家族的一員，具有細胞乾性維持功能。我們前期研究發現，無血清培養的肝癌細胞球表享愉辨達高豐度的FOXM1蛋白，而抑制FOXM1導致肝癌細疊喇恥胞無血清懸浮培養成球能力和軟瓊脂克隆形成能力下降，乾性基因表達降低，提示LCSCs亞群減少，同時肝癌細胞對化療藥物的耐藥抗性減弱。因此，我們推測FOXM1在維繫肝癌細胞乾性特徵和肝癌細胞獲得化療抗性中起重要作用。本項目擬用大劑量化療藥物間歇誘導法模擬臨床肝癌耐藥產生過程，建立肝癌耐藥細胞，富集LCSCs亞群；通過干預FOXM1功能而影響耐藥細胞LCSCs亞群的維持以及耐藥抗性的逆轉。這將深化對肝癌耐藥發生機制的理解，通過阻斷FOXM1來抑制LCSCs以期逆轉耐藥，為改善肝癌療效提供新的思路和方法。
結題摘要
本課題組研究以一線抗癌藥物阿黴素（ADM）為誘導藥物模擬肝癌臨床耐藥過程，建立MHCC-97H，良虹笑SK-Hep1耐藥特徵穩定的肝癌細胞系，結果發懂嚷槳再現耐藥細胞系中轉錄因子叉頭框M1（Forkhead box M1, FOXM1）及其上、下游關鍵乾性靶基因克魯泊樣因子4（Krüpple-like factor 4, KLF4）、B細胞特異莫洛尼白血病毒插人位點1基因（B cell-specific MLV integration site-1, BMI-1）等表達上調，耐藥細胞的乾性特徵（包括軟瓊脂克隆能力、動物體內成瘤能力、無血清懸浮培養成球能力、乾性基因及表面標記的表達）較親源細胞系顯著增強。欠厚而套用慢病毒干擾耐藥細胞內FOXM1或其下游基因KLF4、BMI-1表達， 耐藥細胞的乾性特徵被顯著削弱，根本上逆轉了肝癌細胞的化療抗性。機制上，乾性基因KLF4直接結合肝細胞核因子6（頸雅民幾Hepatocyte nuclear factor-6, HNF-6）基因啟動子，轉錄激活HNF-6表達，從而決定肝癌細胞的分化和耐藥程度；BMI-1則調控耐藥（ABCG2、pAKT）、侵襲（MMP-2）和上皮間質轉化（Snail、N-cadherin）相關基因表達，影響肝癌細胞耐藥和侵襲性。本研究闡明FOXM1維繫肝癌細胞乾性特徵的作用漿乘乎及其與肝癌化療耐藥的關係，通過阻斷FOXM1或其乾性維繫靶基因能削弱肝癌細胞乾性特徵，並有效逆轉肝癌耐藥，為改善肝癌治療提供新的思路和手段。
