《Dasm1調控神經樹突發育的機制研究》是依託復旦大學，由陳舌擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Dasm1調控神經樹突發育的機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：陳舌
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
大腦神經迴路的正確形成有賴於準確的神經樹突形態形成和突觸發育。神經迴路功能缺陷導致許多神經精神系統疾病，包括精神分裂症。調節樹突發育的機制目前所知有限。以往研究表明，Dasm1，一個新的免疫球蛋白超家族成員，特異性地調節樹突的形態發生和谷氨酸能神經突觸的成熟。Dasm1功能缺失導致海馬神經元樹突樹分支簡化以及谷氨酸能神經傳遞缺陷。Dasm1基因定位於與精神分裂症遺傳連鎖相關的染色體1q22-23。大量證據表明精神分裂症中谷氨酸能神經系統受損，樹突棘密度減低，異常神經迴路形成，而分子機制尚不明了。基於Dasm1介導的生理過程，我們猜測Dasm1功能失調可能與精神分裂症的發生密切相關。本項目擬採用轉基因小鼠，實時成像技術，生化和電生理等實驗手段進一步揭示Dasm1特異性調控樹突形態發育和突觸成熟的分子機制，並試圖探索其與精神分裂症之間的潛在關聯。本項目的完成有可能為治療精神分裂症提供新的思路。
結題摘要
大腦神經迴路的正確形成有賴於準確的神經樹突形態形成和突觸發育。神經迴路功能缺陷導致許多神經精神系統疾病，包括精神分裂症。調節樹突發育的機制目前所知有限。以往研究表明，Dasm1，一個新的免疫球蛋白超家族成員，特異性地調節樹突的形態發生和谷氨酸能神經突觸的成熟。Dasm1功能缺失導致海馬神經元樹突樹分支簡化以及谷氨酸能神經傳遞缺陷。Dasm1基因定位於與精神分裂症遺傳連鎖相關的染色體1q22-23。大量證據表明精神分裂症中谷氨酸能神經系統受損，樹突棘密度減低，異常神經迴路形成，而分子機制尚不明了。本項目採用轉基因小鼠、生物化學與分子生物學實驗技術、電生理和動物行為學等多種實驗手段，研究Dasm1特異性調控樹突形態發育和突觸成熟的分子機制。我們發現，在原代培養的海馬神經元中超表達全長的Dasm1，促進海馬神經元樹突生長，分支增多，樹突棘密度增加，特定類型樹突棘突比例增加；出生後5天、10天、15天及45天的Dasm1基因敲除小鼠海馬CA1椎體神經元樹突長度顯著降低，樹突分支複雜度減低，樹突棘密度降低；體外培養野生型和 Dasm1基因敲除小鼠海馬神經元，發現後者神經元樹突分支減少，長度減低，複雜度下降；電生理實驗檢測發現，Dasm1基因敲除小鼠神經元突觸興奮傳遞減弱；小鼠行為學實驗發現，Dasm1基因敲除小鼠運動能力正常，小年齡小鼠好奇心減低，更容易誘導焦慮和抑鬱，學習記憶能力也明顯下降。此外，已驗證發現了與Dasm1有相互作用的新的蛋白分子，如MRCK和Dynein等。綜上，本項目在體內實驗進一步闡明Dasm1對樹突發育的特異性調控，找到了介導細胞內信號通路的關鍵分子，初步建立了Dasm1與精神分裂症之間的潛在關聯，為治療精神分裂症提供了新的思路。
