《DNA-PKcs-FACT信號通路參與DNA損傷誘導的染色質重塑》是依託蘇州大學，由尚增甫擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：DNA-PKcs-FACT信號通路參與DNA損傷誘導的染色質重塑
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：尚增甫
- 依託單位：蘇州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
真核生物高度包裝的染色質結構限制了DNA損傷反應蛋白與DNA接近。DNA 雙鏈斷裂損傷感受器與染色質重塑信號偶在線上制尚不清楚。前期工作顯示DNA-PKcs與FACT直接相互作用，並可在體外磷酸化FACT複合物。在此工作基礎上，本課題將進一步探討DNA-PKcs-FACT信號通路在輻射誘發染色質重塑中的功能，具體內容包括：（1）DNA-PKcs是否通過調控FACT介導的組蛋白交換調節輻射誘發的染色質動態變化；由於FACT對染色質調控作用影響HR修復途徑，因此，另一內容為：（2）DNA-PKcs介導的FACT磷酸化是否影響DNA 雙鏈斷裂修復途徑選擇；（3）DNA-PKcs-FACT通路是否影響照射誘發的大尺度異染色質鬆弛。本研究將為以DNA-PKcs-FACT通路為靶的抗放射藥物研究提供依據。
結題摘要
本研究發現FACT複合物在DNA損傷修復中的重要作用，揭示了DNA-PKcs與FACT複合物間的互作關係。 (1) 在本研究中我們發現FACT複合物缺失細胞對電離輻射和化療藥物敏感性升高，FACT複合物基因在結直腸癌和食管鱗狀細胞癌中表達水平升高，更為重要的是FACT複合物表達在上述腫瘤中與DNA-PKcs基因表達呈正相關。 （2）本課題研究基礎中發現DNA-PKcs Thr2609磷酸化集簇區段與FACT複合物存在相互作用，DNA-PKcs Thr2609磷酸化集簇對於DNA損傷修復和組織功能完整性至關重要。DNA-PKcs3A/3A小鼠造血幹細胞死亡，進一步研究發現DNA-PKcs3A/3A小鼠MEFs細胞具有較高的惡性化，與對照細胞相比DNA-PKcs3A/3A MEFs細胞HR修復能力降低、端粒融合比率增高，結果顯示DNA-PKcs Thr2609集簇區段對於HR修復、端粒穩定性、基因組穩定性和抑制腫瘤發生非常重要。 （3）本研究發現小分子物質VND3207通過激活NDA-PKcs和抑制p53-Noxa介導的隱窩細胞凋亡緩解電離輻射誘發的腸損傷。
