《DNA甲基化抑制劑Zebularine治療葡萄膜炎的分子機制研究》是依託中山大學，由魏來擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：DNA甲基化抑制劑Zebularine治療葡萄膜炎的分子機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：魏來
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
在我國，葡萄膜炎仍是致盲率極高的一種眼病。雖然近年來的研究發現了多個可能誘發葡萄膜炎的相關基因突變，但是針對非感染性葡萄膜炎的治療手段並未有所進步。以糖皮質激素為主的免疫抑制劑仍是控制眼內炎症反應的主要治療方法。然而，至少1/3的葡萄膜炎病人對糖皮質激素以及其它免疫抑制劑的治療作用不敏感。因而開發有效的治療葡萄膜炎的新方法已經成為當前眼免疫學研究的熱點問題。我們套用小鼠葡萄膜炎動物模型的前期研究表明，一種臨床上被批准用於腫瘤表觀遺傳治療的DNA甲基化抑制劑Zebularine可以有效的減輕眼內炎症反應並降低組織損傷。為了進一步明確Zebularine的抗炎作用，研究其在眼內可能的抗炎分子機理，本課題擬套用全基因組分析Zebularine引起的DNA甲基化變化和基因表達調控的方法，找到該藥物的分子靶點，分析其藥物作用分子機理，從而提高其治療的有效性和安全性。
結題摘要
過去的研究證明，CD4+T細胞的異常激活是葡萄膜炎的主要發病機制之一。目前，糖皮質激素，免疫抑制劑，以及生物製劑如抗細胞因子抗體等是主要的葡萄膜炎治療藥物。然而，各類免疫抑制藥物仍存在副作用多、少數病人無法耐受或無反應等療效缺陷。因而，我們觀察了一種DNA甲基化抑制劑-Zebularine-是否能通過抑制CD4+T細胞進而抑制眼內的炎症反應。首先，我們通過CD4+T細胞的體外分化實驗入手，發現了Zebularine對小鼠與人的CD4+T細胞分化成IFN-gamma+的Th1細胞或者是IL-17+的Th17細胞都有抑制作用。而且，Zebularine還能在實驗性葡萄膜炎小鼠模型中抑制眼內的炎症。最後，我們發現Zebularine可能是通過抑制了Foxp基因啟動子的甲基化，進而增強其表達來增加抑制性T細胞Treg的功能，從而抑制了IFN-gamma和IL-17的表達。因而，我們的研究明確了Zebularine對實驗性葡萄膜炎的抗炎作用，並且找到了這一抗炎作用的可能分子機制。為Zebularine成為可能的全新葡萄膜炎治療藥物提供了初步的理論證據。
