《DNA氧化損傷產物酶催化反應機理的QM/MM分子動力學模擬》是依託北京化工大學，由張欣擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：DNA氧化損傷產物酶催化反應機理的QM/MM分子動力學模擬
- 依託單位：北京化工大學
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：張欣
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
8-氧鳥嘌呤是DNA受到活性氧自由基攻擊後形成頻率最高、致突變性最強的氧化損傷產物。這種損傷會引起鹼基的錯誤配對，使DNA序列產生突變，從而導致腫瘤的發生髮展、機體細胞的老化及某些退行性疾病。在目前所有關於鳥嘌呤脫氨酶的報導中，沒有一種可以迅速催化8-氧鳥嘌呤脫氨，8-氧鳥嘌呤脫氨酶的催化反應機理在理論計算領域也從未被報導過。這使8-氧鳥嘌呤脫氨酶催化8-氧鳥嘌呤脫氨的機理蒙上了一層神秘的面紗。本項目擬通過QM/MM結合分子動力學的方法模擬整個8-氧鳥嘌呤水解脫氨形成8-氧黃嘌呤並進一步開環形成尿酸的反應過程，並著重討論頗具爭議的質子轉移細節，提出加快反應速率的方案，最終為設計具有更高催化活性的DNA鹼基脫氨酶突變體和闡明DNA氧化損傷修復的反應機理提供有力的理論支持，在生物和化學領域都具有十分重要的意義。
結題摘要
本項目採用QM(PM3)/MM結合MD的方法系統研究了8-氧鳥嘌呤脫氨酶(8-oxoGD)催化8-氧鳥嘌呤脫氨形成8-氧黃嘌呤的反應過程，著重討論了8-氧黃嘌呤形成時的質子轉移步驟。結果表明，脫氨反應是吸熱的，與Zn配位的羥基親核進攻8-oxoG的過程為速率控制步驟，Asp347在酶與底物結合步驟中起到了關鍵的質子轉移中轉站作用。通過分析自由能能壘和過渡態蛋白環境之間的關係，我們提出將Trp115、Trp123、Leu119突變為側鏈較小的殘基（如將色氨酸突變為組氨酸或苯丙氨酸，將亮氨酸突變為丙氨酸），可以減少蛋白環境與底物之間的氫鍵並幫助底物靠近活性中心，從而降低反應能壘。本項目的結果不僅為設計具有更高催化速率的8-oxoGD突變體提供了有力的理論依據，還為DNA氧化損傷的修復提供了新的思路。在該自然科學基金項目的支持下，本課題組結合部分前期研究工作，將研究領域拓展至相關催化過程，共發表SCI論文7篇，初步摸索出採用QM/MM MD模擬生物酶反應過程的方法，初步形成了天然酶脫氨過程的理論基礎。
