《DHTKD1基因在能量代謝及神經發育中的作用機制研究》是依託上海交通大學，由顧鳴敏擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：DHTKD1基因在能量代謝及神經發育中的作用機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：顧鳴敏
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
DHTKD1基因編碼一種線粒體前體蛋白——脫氫酶E1和轉酮酶結構域1，也稱“可能的2-酮戊二酸脫氫酶E1的組件”。近年來，課題組研究顯示該基因線上粒體的生物合成、能量代謝和功能維持中發揮重要的作用，該基因突變可導致腓骨肌萎縮症（CMT2Q），相關研究成果已發表在美國人類遺傳學雜誌（AJHG）等雜誌上。同時，德國學者曾報導該基因突變可導致2-氨基己二酸和2-氧化己二酸尿症。然而，現有的研究尚停留在細胞水平，對DHTKD1生物學功能尚缺乏全面認識。為此，課題組擬在已有研究的基礎上，分別建立Dhtkd1突變敲入和基因敲除2種小鼠模型，以便從整體動物水平明確Dhtkd1基因的生物學功能、闡明無義突變及基因敲除對小鼠能量代謝及神經發育的影響，揭示p.Tyr486*突變導致小鼠出現類似人類CMT2Q的分子機制；擬利用基因表達晶片闡明Dhtkd1無義突變及基因敲除對小鼠基因表達譜及相關信號通路的影響。
結題摘要
腓骨肌萎縮症（CMT）是外周神經系統最常見的遺傳性神經系統疾病之一。CMT主要包括兩種類型：其一為脫髓鞘的CMT1，其二為軸突型CMT2。迄今已有近30個基因被證實與CMT2相關，其中包括DHTKD1（脫氫酶E1和轉酮酶結構域1）基因。前期研究證實DHTKD1外顯子8的一個無義突變[(c.1455T)＞G（Tyr485*）]是導致CMT2Q（MIM 615025）的元兇。本研究的目的是在Dhtkd1突變敲入小鼠中再現CMT2Q的表型，以期從整體動物水平探討該基因的生理功能和致病機制。課題組建立了Dhtkd1突變（Tyr486*）敲入小鼠模型，表型分析發現突變純合子（mt/mt）小鼠肝臟和坐骨神經中Dhtkd1的表達水平明顯低於野生型（wt）小鼠。mt/mt小鼠肝臟中ATP含量也明顯低於wt小鼠。表型分析還發現異常的周圍神經改變，包括軸突直徑減少和過度髓鞘化。mt/mt小鼠還表現出明顯的感覺受限，但運動能力未見異常。此外，突變敲入小鼠與野生型小鼠的運動與感覺神經傳導速度未見明顯差異。課題組觀察到突變敲入小鼠肌肉中的線粒體積累、Dgkg的增加和Lpin2的降低。由此，課題組推測突變敲入小鼠正常的運動和感覺神經傳導速度可能因線粒體的堆積和脂類代謝的增強而得到補償。綜上所述，此項研究表明Dhtkd1突變（Tyr486*）敲入小鼠部分再現了CMT2Q的表型，而線粒體堆積與脂類代謝改變部分補償了突變敲入對小鼠神經傳導速度的影響。
