《DDIT4/mTOR信號通路影響糖尿病心肌病的分子機制》是依託北京大學，由胡新立擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：DDIT4/mTOR信號通路影響糖尿病心肌病的分子機制
- 項目負責人：胡新立
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
糖尿病心肌病是由糖尿病引起的併發症，致病機理非常複雜。DDIT4是在多種應激狀態下被誘導表達的一種蛋白，在糖尿病的肌肉組織中它的表達有顯著升高。研究表明，DDIT4對於mTORC1的活性有強烈的抑制作用；而mTOR參與細胞能量代謝，並且是胰島素信號通路上的一個關鍵節點。因此，DDIT4/mTOR有可能參與糖尿病心肌病的發生和由此導致的心力衰竭。為了闡明DDIT4/mTOR在心肌細胞和糖尿病心肌病中的作用，我們將首先觀察並比較DDIT4基因敲除和野生型小鼠在高脂餵養誘導的糖尿病心肌病發病過程中，在心臟功能、心肌肥厚、心肌纖維化等方面的異同；隨後探討DDIT4過表達對於心肌細胞能量代謝底物的利用、氧化應激反應和細胞凋亡的影響；最後研究心肌細胞中DDIT4調節mTOR複合體的分子機制。這些研究結果將有助於深入了解糖尿病心肌病的發病機制，並為發現新的治療方法提供依據。
結題摘要
糖尿病增加患者的心衰風險，而糖尿病心肌病致病機理非常複雜。DDIT4是在多種應激狀態下被誘導表達的一種蛋白，在糖尿病的肌肉組織中它的表達有顯著升高。為了研究DDIT4在糖尿病心肌病中的作用，我們構建了DDIT4轉基因小鼠（DDIT4-TG）。我們發現DDIT4-TG小鼠在正常飲食情況下就出現肥胖和胰島素抵抗，並且20周齡時心臟功能顯著下降，伴隨心肌組織中的胰島素信號通路受到抑制，表現為Akt的磷酸化水平降低。進一步的研究發現，在分離培養的大鼠乳鼠心肌細胞中，過表達DDIT4會造成心肌細胞胰島素誘導的Akt磷酸化水平降低，說明DDIT4-TG小鼠心肌組織的胰島素抵抗是DDIT4 過表達引起的，而不是系統性的神經內分泌紊亂造成的。通過質譜分析與DDIT4免疫共沉澱的蛋白質組分，我們發現了FKBP51等一些與Akt磷酸化和胰島素敏感性相關的蛋白分子。DDIT4可能通過這些蛋白分子參與了對於胰島素信號通路的調節。
