《Cdx/Hox通路在哺乳動物心臟發育中的作用及分子機理研究》是依託華東師範大學，由王媛擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Cdx/Hox通路在哺乳動物心臟發育中的作用及分子機理研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：王媛
- 依託單位：華東師範大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
Cdx/Hox是一類具有Homeodomain的轉錄因子，在心臟發育及疾病中的分子作用機制尚無報導。已知哺乳動物心臟發育受Wnt等多種信號的調控，而我們的初步實驗結果發現Cdx基因的表達異常影響心肌的發育，且受Wnt信號調控，調節Hox基因的表達，意味著Cdx可能介導Wnt等信號形成決定性的Hox code，影響心肌的形成。另外，病理性心肌肥大伴隨著Cdx及Hox基因表達異常，表明Cdx/Hox可能與心臟疾病發生有關。為了進一步揭示Cdx/Hox通路在心臟發育及疾病發生中的分子機制，我們已建立了條件誘導Cdx表達或缺失的胚胎幹細胞株及轉基因小鼠，Hox基因過表達載體等，擬利用胚胎幹細胞體外分化體系，結合轉基因小鼠病理模型，進一步確定Cdx/Hox在胚胎幹細胞心肌特化及心臟疾病方面的生物學意義，尋找Cdx/Hox通路在心肌細胞中的靶基因及作用伴侶，為心臟疾病的基因治療及藥物開發提供新靶點
結題摘要
在胚胎髮育的E9.5-E11.5，位於心管和肝臟附近的一團原心外膜細胞遷移至心管，經粘附和增殖形成心外膜上皮細胞，從胚胎E11.5開始，心外膜上皮細胞增殖並且發生上皮-間質轉化形成心外膜衍生的間充質細胞（Epicardial derived cells, EPDCs），之後EPDC發生遷移分化，對於心臟中血管平滑肌、內皮細胞、心臟成纖維細胞和小部分心肌細胞的發育都有作用，尤其是冠狀血管的形成意義重大。之前尚未有Cdx基因與心臟外膜發育相關的報導。我們發現Cdx1表達於心外膜細胞及心肌細胞中，在心臟內部的非心肌細胞中不表達。我們因而建立了四環素誘導表達的Cdx1轉基因胚胎幹細胞及小鼠模型。發現Cdx1誘導心臟外層細胞加厚，心外膜細胞的標誌性基因WT1表達消失，而胚胎髮育早期的Cdx1過表達導致冠狀動脈形成障礙，並進一步Cdx1的過表達促進了心外膜細胞的上皮-間質轉化，並從體內和體外的實驗中證實了Cdx1的持續性高表達抑制了間充質細胞向心肌層的遷移，影響血管平滑肌的形成，因而導致冠狀動脈形成異常。RNA-seq的結果表明Cdx1的過表達促進神經特異性基因的表達，抑制心血管發育相關基因的轉錄水平。綜上所述，我們的研究揭示了Cdx1在心臟發育中的一個新功能及其可能的分子作用機制。
