《CYPs中樞依賴性調控機制研究》是依託武漢大學，由樂江擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：CYPs中樞依賴性調控機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：樂江
- 依託單位：武漢大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
臨床研究資料提示，腦組織損傷時肝臟藥物代謝功能可能出現改變。本申請擬以CYP3A、2B為代表，深入揭示CYPs中樞依賴性調控機制，認識中樞神經系統受損時藥物代謝功能的變化特徵。研究將利用微透析技術、整體柱固相微萃取結合液相串聯質譜分析技術和分子生物學技術，從下丘腦和垂體不同水平分別研究促釋放激素和促激素如何通過信號轉導途徑調控肝臟CYP亞型，闡明神經內分泌系統作為中樞調控肝臟CYPs酶催化功能的重要媒介作用；通過建立不同程度的腦損傷模型，觀察主要單胺類神經遞質的變化，系統闡明神經信號如何通過神經內分泌系統轉化為激素信息，並進一步通過信號轉導途徑調控肝臟CYPs酶功能的作用環節。深入認識中樞神經系統對肝臟CYPs的調控作用特徵，將有助於指導臨床合理使用藥物以及預測可能出現的藥物不良反應和相互作用，具有十分重要的理論價值和現實意義。
結題摘要
項目擬以CYP3A、CYP2B為代表，深入揭示CYPs中樞依賴性調控機制。研究計畫利用多種技術手段，從下丘腦和垂體不同水平闡明神經系統如何調控肝臟CYP亞型；通過建立腦損傷模型，觀察中樞神經系統損傷對肝臟CYPs的影響。課題組按照項目原定計畫開展了研究工作。課題組通過合作研究，利用基因敲除動物模型結合體外實驗，深入闡明了垂體激素如何影響信號轉導分子、核受體表達及其相互間的互動作用，從而改變肝臟和心臟CYP亞型表達。研究發現，生長激素不同分泌模式對肝臟核受體（如HNF6、RXRα等）表達水平、核受體與目的基因的結合存在調控差異，從而影響了肝臟CYP3A表達水平和活性。此外，研究揭示了生長激素對心臟所表達CYPs（CYP1A1，CYP1B1，CYP2E1和CYP2J），以及COX、LOX等多種酶系的影響及其可能的信號轉導調控機制。課題組利用阻塞大腦中動脈的方法建立了缺血性腦卒中模型，觀察了重要血清激素水平、炎症因子的變化時間曲線，以及肝臟多種藥物代謝酶的活性改變。採用RT-PCR，Western Blotting，Co-IP和ChIP等實驗技術證實，對於丘腦受損的腦卒中狀態可通過影響內分泌激素（如甲狀腺激素），改變肝臟核受體（如CAR、TRs）表達、穿核及其與基因的結合，而影響肝臟CYP2B表達水平和催化功能。時間曲線數據提示，在腦卒中早期，可能直接通過改變神經內分泌系統，由核受體介導調控肝臟CYPs，而並非通過炎症因子途徑。文章發表在Biochemical Pharmacology（IF=5, 2014，2015），Toxicology and Applied Pharmacology，以及中國藥理學與毒理學雜誌等藥理學領域的權威期刊。研究結果為認識中樞神經系統對外周器官代謝功能的調控作用奠定了理論基礎，為臨床針對中樞神經系統損傷疾病患者合理使用藥物，以及預測可能出現的藥物不良反應和相互作用，提供了重要的實驗數據。
