CTLA-4

CTLA4或CTLA-4（細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4），也稱為CD152（分化簇 152），是一種蛋白受體，其作為免疫檢查點起作用並下調免疫應答。CTLA4在調節性T細胞中組成型表達，但在活化後僅在常規T細胞中上調- 這種現象在癌症中特別顯著。 當與抗原呈遞細胞表面上的CD80或CD86結合時，它起到“關閉”開關的作用。

CTLA-4蛋白由小鼠的Ctla4基因和人類中的CTLA4基因編碼。

基本介紹

• 中文名：細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4
• 外文名：cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4
• 別稱：CTLA4、CD152

簡介

細胞毒T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4）又名CD152，是一種白細胞分化抗原，是T細胞上的一種跨膜受體，與CD28共同享有B7分子配體，而CTLA-4與B7分子結合後誘導T細胞無反應性，參與免疫反應的負調節。基因重組的CTLA-4 Ig可在體內外有效、特異地抑制細胞和體液免疫反應，對移植排斥反應及各種自身免疫性疾病有顯著的治療作用，毒副作用極低，是目前被認為較有希望的新的免疫抑制藥物。

發現歷史

1987年，Pierre Golstein及其同事鑑定了細胞毒性T淋巴細胞抗原4或CTLA-4。1995年11月，Tak Wah Mak和Arlene H. Sharpe的實驗室通過敲除小鼠基因，獨立發表了關於CTLA-4作為T細胞活化負調節因子的功能的發現。幾個實驗室以前的研究使用的方法無法明確定義CTLA-4的功能，並且是相互矛盾的。

功能

CTLA4是免疫球蛋白超家族的成員，其由活化的T細胞表達並將抑制信號傳遞給T細胞。CTLA4與T細胞共刺激蛋白CD28同源，並且兩種分子在抗原呈遞細胞上分別與CD80和CD86（也稱為B7-1和B7-2）結合。CTLA-4以比CD28更大的親和力和親合力結合CD80和CD86，因此使其能夠勝過CD28的配體。CTLA4向T細胞傳遞抑制信號，而CD28傳遞刺激信號。CTLA4也在調節性T細胞（Tregs）中發現並有助於它們的抑制功能。通過T細胞受體和CD28的T細胞活化導致CTLA-4的表達增加。

CTLA-4在T細胞中起作用的機制仍然存在爭議。生化證據表明，CTLA-4為T細胞受體（TCR）募集磷酸酶，從而減弱信號。自第一次出版以來，這項工作在文獻中仍未得到證實。最近的研究表明，CTLA-4可以通過從抗原呈遞細胞的膜中捕獲和去除B7-1和B7-2而在體內起作用，從而使得它們不能用於觸發CD28。

除此之外，已發現樹突狀細胞（DC） - Treg相互作用導致Fascin-1的隔離，Fascin-1是免疫突觸形成所必需的肌動蛋白成束蛋白，並且將抗原呈遞DC中的Fascin-1依賴性肌動蛋白極化傾向於Treg細胞粘附區。雖然它在T調節細胞脫離後是可逆的，但是這種必需的細胞骨架成分的隔離導致DC的昏睡狀態，導致T細胞引發減少。這表明Treg介導的免疫抑制是一個多步驟的過程。除CTLA-4 CD80 / CD86相互作用外，細胞骨架對DC-Treg免疫突觸的肌成束蛋白依賴性極化可能起關鍵作用。

CTLA-4也可通過PI3激酶調節細胞運動和/或信號傳導發揮作用早期多光子顯微鏡研究觀察完整淋巴結中的T細胞運動似乎證明了所謂的“反向停止信號模型” 。在該模型中，CTLA-4逆轉了T細胞與抗原呈遞細胞（APC）之間牢固接觸所需的TCR誘導的“終止信號”。然而，這些研究比較了CTLA-4陽性細胞，其主要是調節細胞並且至少部分激活，具有CTLA-4陰性幼稚T細胞。這些細胞在多個方面的差異可以解釋這些結果中的一些。已經分析了體內抗體對CTLA-4的影響的其他群體對無反應性T細胞的運動性幾乎沒有或沒有影響。抗體到CTLA-4在體內使用時，通過結合併由此消耗的調節性T細胞可發揮附加的效果。

結構

該蛋白質含有細胞外V結構域，跨膜結構域和細胞質尾部。已經表征了編碼不同同種型的替代剪接變體。膜結合的同種型起到通過二硫鍵相互連線的同型二聚體的作用，而可溶性同種型起單體的作用。細胞內結構域類似於CD28，因為它沒有內在的催化活性，含有一個能夠結合PI3K，PP2A和SHP-2的YVKM基序和一個能夠結合SH3的富含脯氨酸的基序。含蛋白質。CTLA-4在抑制T細胞應答中的第一個作用似乎是直接通過TCR-近端信號蛋白如CD3和LAT的SHP-2和PP2A去磷酸化。CTLA-4還可通過與CD28競爭CD80 / 86結合而間接影響信號傳導。CTLA-4也可以結合PI3K，儘管這種相互作用的重要性和結果是不確定的。

結構圖

臨床意義

該基因的變異與1型糖尿病，格雷夫斯病，橋本氏甲狀腺炎，乳糜瀉，系統性紅斑狼瘡，甲狀腺相關性眼眶病，原發性膽汁性肝硬化和其他自身免疫性疾病有關。

CTLA-4基因的多態性與自身免疫性疾病如自身免疫性甲狀腺疾病和多發性硬化症有關，儘管這種關聯通常很弱。在系統性紅斑狼瘡（SLE）中，發現剪接變體sCTLA-4異常產生並且在患有活動性SLE的患者的血清中發現。

種系單倍體不足

CTLA4的種系單倍體不足導致CTLA4缺乏或CHAI疾病（CTLA4單倍體不足與自身免疫浸潤），這是一種罕見的免疫系統遺傳疾病。這可能導致免疫系統失調，並可能導致淋巴細胞增殖，自身免疫，低丙種球蛋白血症，反覆感染，並可能略微增加淋巴瘤的風險。CTLA-4突變首先由來自Gulbu Uzel博士史蒂芬博士荷蘭和麥可Lenardo博士群體之間的合作描述國立過敏症和傳染病，托馬斯·弗萊舍博士從美國國立衛生研究院臨床中心在國家衛生研究所以及它們在2014年的合作者在同一年博多Grimbacher博士，希蒙坂口博士露Walker博士和David桑瑟姆博士和其合作者的組之間的合作所描述的相似的表型。

CTLA4突變以常染色體顯性遺傳方式遺傳。這意味著一個人只需要一個父母的一個異常基因。一個正常副本不足以補償一個異常副本。顯性遺傳意味著大多數具有CTLA4突變的家族已經影響了具有突變的家族中每一代的親屬。

臨床和實驗室表現

具有CTLA4突變的症狀性患者的特徵在於免疫失調綜合徵，包括在許多器官中廣泛的T細胞浸潤，包括腸，肺，骨髓，中樞神經系統和腎。大多數患者有腹瀉或腸病。淋巴結病和肝脾腫大也很常見，自身免疫也是如此。受自身免疫影響的器官各不相同，但包括血小板減少症，溶血性貧血，甲狀腺炎，I型糖尿病，牛皮癬和關節炎。呼吸道感染也很常見。重要的是，臨床表現和疾病過程是變化的，一些人受到嚴重影響，而其他人幾乎沒有表現出疾病。這種“可變表現力”，即使在同一家族中，也可能引人注目，可以通過生活方式，暴露於病原體，治療效果或其他遺傳修飾因素的差異來解釋。這種情況被描述為具有不完全的疾病外顯率。當某些人不能表達這種特性並且看起來完全沒有症狀時，即使他們攜帶等位基因，也可以說Penetrance是不完整的。外顯率估計約為60%。

臨床症狀是由免疫系統異常引起的。大多數患者發生至少一種免疫球蛋白同種型水平降低，並且在T調節細胞中具有低CTLA4蛋白表達，效應T細胞的過度活化，低轉換記憶B細胞和循環B細胞的進行性喪失。

治療

一旦確診，治療基於個體的臨床狀況，可能包括自身免疫和免疫球蛋白缺乏的標準管理。最近的一項研究治療了一名患有CTLA4模擬物CTLA4-Ig（例如abatacept）的韓國CHAI疾病患者，並且能夠控制免疫活動並改善患者症狀。定期服用abatacept可改善患者的嚴重貧血和腹瀉（3L /天），並使3年的住院治療結束。

激動劑降低免疫活性

CTLA4的相對較高的結合親和力使其成為自身免疫疾病的潛在療法。CTLA4和抗體（CTLA4-Ig）的融合蛋白已用於類風濕性關節炎的臨床試驗。的融合蛋白CTLA4-Ig的是可商購的作為ORENCIA（阿巴西普）。最近由FDA批准的第二代形式的CTLA4-Ig被稱為belatacept，其基於來自隨機化III期受益（Belatacept評估腎保護和功效作為第一線免疫抑制試驗）研究的有利結果。它被批准用於對Epstein-Barr病毒（EBV）致敏的患者進行腎移植。

拮抗劑增加免疫活性

相反，人們越來越關注阻斷CTLA4的可能治療益處（使用針對CTLA的拮抗性抗體，例如ipilimumab（2011年FDA批准用於黑色素瘤）作為抑制免疫系統對腫瘤的耐受性的手段，從而提供潛在有用的免疫治療策略。癌症患者。這種療法是第一次批准的免疫檢查點封鎖療法。另一種（尚未批准）是tremelimumab。

2018年諾貝爾生理學或醫學獎授予James P. Allison和Tasuku Honjo“因為他們通過抑制負免疫調節來發現癌症治療”。

互作

已證明CTLA-4與以下因素相互作用：

AP2M1，

CD80，

CD86，

SHP-2

PPP2R5A。