《COL6A1在去勢抵抗性前列腺癌腫瘤微環境中的調控機制研究》是依託復旦大學，由萬方寧擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：COL6A1在去勢抵抗性前列腺癌腫瘤微環境中的調控機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：萬方寧
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
最新的研究表明腫瘤間質在腫瘤的發生髮展中發揮著重要作用，影響著腫瘤的生物學行為。我們的前期工作發現，COL6A1基因編碼的VI型膠原成分在前列腺癌腫瘤間質中表達。該基因在全雄阻斷處理後的LNCaP細胞中表達水平明顯上升。並且COL6A1在去勢抵抗性前列腺癌患者組織中的表達量亦明顯高於激素敏感性前列腺癌。通過MatInspector軟體分析該基因的啟動子區域，我們發現該基因的轉錄可能受雄激素受體（AR）的影響。而目前COL6A1在細胞外基質中所扮演的角色尚未闡明。本課題將在細胞水平及動物模型中研究COL6A1的轉錄調控及其對下游蛋白的影響和作用機制，為前列腺癌腫瘤微環境研究提供新認識。本研究有助於揭示前列腺癌去勢抵抗發生過程中腫瘤微環境的改變對腫瘤生物學行為的影響，為CRPC的診治提供嶄新的思路。
結題摘要
2015年美國癌症基因組計畫（the Cancer Genomics Atlas,TCGA）工作組公布了初發前列腺癌333例高通量測序研究。該研究發現70%的初發前列腺癌可以根據基因突變分為7種亞型。即4種融合基因（ERG, EVT1或EVT4和FLI1）與3種突變基因（SPOP，FOXA1和IDH1）。與此同時，初發前列腺癌的腫瘤異質性與表觀遺傳學差異息息相關。本項目前期研究發現COL6A1受到甲基化調控，並且在前列腺腫瘤的CRPC標本中表達升高。COL6A1是細胞外基質蛋白，是構成腫瘤微環境的重要組成部分。本項目對腫瘤間質蛋白COL6A1在泌尿腫瘤中的作用機制進行了深入研究，發現COL6A1表達升高后前列腺癌細胞系LNCaP的增殖、遷移能力均有提升。在臨床佇列中，我們發現COL6A1的表達在前列腺癌CRPC階段會明顯增高，並且COL6A1表達升高的患者預後較差。這一現象我們在腎透明細胞癌的TCGA佇列和復旦大學附屬腫瘤醫院佇列中同樣得到了證實。通過裸鼠尾靜脈注射模型，COL6A1過表達後的PC-3細胞肺轉移灶明顯更大更強。通過進一步研究我們發現CAV2可以和COL6A1結合，並且運輸COL6A1。COL6A1可以和ITGB1結合，構成細胞外基質成分。更有趣的是，研究還發現CAV2，COL6A1表達均受甲基化調控，提示了前列腺癌CRPC發展過程中的DNA甲基化調控可能參與了十分重要的生物學過程。不僅如此，項目負責人還通過與同濟大學王平教授合作，研究了SPOP在前列腺癌中的發生髮展機制，在臨床樣本水平發現SPOP突變後會降低對Nanog蛋白的降解，從而使前列腺癌細胞乾性增加，相關研究發表在2018年的Dev Cell上。
