CMYC下游關鍵靶分子的功能研究

《CMYC下游關鍵靶分子的功能研究》是依託武漢大學，由李友軍擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：CMYC下游關鍵靶分子的功能研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：李友軍
• 依託單位：武漢大學

項目摘要

CMYC是最deregulated的致癌基因之一，它的異常與腫瘤發生髮展密切相關。我們發現Glycoprotein Ib-alpha（GpIbα）是CMYC的直接靶基因，對於CMYC致癌和促進基因組不穩定性是必須的。GpIbα是classical癌蛋白，能誘導瘤變、基因組不穩定性和senescence。我們套用Antibody-array發現GpIbα活化Aurora A 和CDC25B癌蛋白，同時CMYC也能活化Aurora A 和CDC25B。而Aurora A 和CDC25B也能誘導基因組不穩定性和癌變。本項目擬在這些基礎上，套用現代細胞和分子生物學，闡明CMYC和GpIbα活化Aurora A 和CDC25B的分子機里，明確Aurora A 和CDC25B在CMYC和GpIbα致癌和促進基因組不穩定性中的作用，這將揭示新的CMYC下游信號通路，為治療CMYC異常的腫瘤提供新策略。

結題摘要

c-Myc癌蛋白的異常與人類腫瘤發生密切相關。但其致癌的分子機制不很清楚。本項目的研究發現了： 1.c-Myc/microRNA的功能反饋通路調節肝細胞癌變 c-Myc在肝癌細胞和組織有擴增和過表達。它對維持肝癌惡性轉化和表型是必需的。獲得性Myc表達促使肝細胞轉化。Myc促進肝細胞癌變是通過Myc、mir-148a、mir-363和USP28所成的Myc/microRNA反饋通路來實現的。Myc結合到mir-148a、mir-363兩個啟動子保守的E-box上並抑制它們表達。表達mir-148a、mir-363使細胞停滯G1期而抑制Myc促進的肝細胞癌變。抑制這兩個microRNA的表達促使細胞從G1期向S期進展而促進肝癌變。mir-148a直接抑制Myc表達，而mir-363抑制USP28降低Myc蛋白穩定性。 還發現Myc/microRNA功能反饋通路在肝癌組織失調錶達。這證實了：mir-148a、mir-363是Myc癌蛋白的負調節因子，揭示了Myc/microRNA反饋通路在肝癌變中的作用。此研究論文已發表在2012年Hepatology上。 2.AURKRA介導Myc致癌表型 我們發現AURKA是Myc的靶基因之一。發現Myc和AURKA在肝癌組織中高表達，兩者呈顯著正相關。通過一系列的表型實驗發現，在肝癌細胞中抑制Myc表達抑制肝癌的惡性表型，抑制AURKA表達也相似。研究發現Myc和AURKA均通過上調代謝和合成基因促進肝癌增殖，AURKA下調自噬基因促進肝癌增殖。通過染色質免疫共沉澱和核質分離發現Myc和AURKA在轉錄水平相互調控， Myc結合AURKA的啟動子而促進AURKA表達，促使其在細胞核表達；細胞核AURKA結合到Myc啟動子促進它的轉錄。在肝癌中抑制Myc並過表達AURKA，可以恢復抑制Myc引起的部分表型，抑制AURKA並過表達Myc也可以恢復抑制AURKA引起的表型。這表明肝癌中Myc和AURKA高表達並在轉錄水平相互調控，調節代謝和自噬，引起肝癌的發生。此研究論文在Carcinogenesis評審之中。 這些有利於揭示新的Myc癌基因下游信號通路，闡明Myc異常引起的腫瘤的發病分子機制，為治療Myc異常的腫瘤提供新策略。