CHL1基因突變在Kallmann綜合徵發病中的作用及機制研究

《CHL1基因突變在Kallmann綜合徵發病中的作用及機制研究》是依託華中科技大學，由徐浩擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：CHL1基因突變在Kallmann綜合徵發病中的作用及機制研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：徐浩
• 依託單位：華中科技大學

中文摘要

Kallmann綜合徵（Kallmann Syndrome, KS），是一種以下丘腦促性腺激素釋放激素（Gonadotropin-releasing hormone, GnRH）分泌不足並嗅覺障礙為特徵的遺傳異質性疾病，主要表現為青春發育障礙及不育，可伴有神經、骨骼、腎臟等多系統異常，嚴重威脅患者身心健康。KS的發病機制是基因缺陷導致GnRH神經元與嗅神經軸突遷移受損，目前已知致病基因僅能解釋約50%的病例。申請者前期通過全外顯子測序在一個中國KS家庭中分離出了一個CHL1基因突變，該基因編碼一個與神經遷移有關的神經細胞粘附分子。我們下一步擬體外研究該突變對GnRH神經瘤細胞遷移的影響，並構建基因突變小鼠模型在體研究該突變對GnRH神經元及嗅神經遷移的影響。我們擬鑑定出一個新的KS致病基因暨生殖內分泌調控因子，對KS的基因診斷、遺傳諮詢、個體化治療及胚胎植入前診斷阻斷疾病遺傳具有重要意義。

結題摘要

Kallmann綜合徵（Kallmann Syndrome, KS），是一種以下丘腦促性腺激素釋放激素（Gonadotropin-releasing hormone, GnRH）分泌不足並嗅覺障礙為特徵的遺傳異質性疾病，主要表現為青春發育障礙及不育。KS的發病機制是基因缺陷導致GnRH神經元與嗅神經軸突遷移受損，目前已知致病基因僅能解釋約50%的病例。我們前期通過全外顯子測序在一個中國KS家庭中分離出了一個CHL1基因突變，生物信息學分析提示該基因突變為致病突變，我們擬通過體外體內研究證明該基因為Kallmann綜合徵的致病基因。我們首先在體外研究該突變對Gn11細胞遷移的影響。研究發現，CHL1作為胞內蛋白可以促進Gn11細胞遷移，但是野生型CHL1和突變型CHL1對Gn11細胞遷移的影響無明顯差異，證明該基因突變不是導致KS的病因。研究小組隨後在另一伴有先天性虹膜發育不全的KS患者中分離出了一個PAX6基因突變，PAX6是一個轉錄因子基因，生物信息學分析提示該突變可能影響蛋白功能。體外研究證實，PAX6突變可通過降低調低Sema3a通路，進而減弱Gn11細胞的遷移，但對其增值及凋亡無影響。在此基礎上，我們進一步構建了PAX6基因條件性敲除模型小鼠，該模型小鼠目前處於進一步繁殖中。