CETP輸運膽固醇酯機理的分子動力學研究

《CETP輸運膽固醇酯機理的分子動力學研究》是依託西安交通大學，由張勝利擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：CETP輸運膽固醇酯機理的分子動力學研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：張勝利
• 依託單位：西安交通大學

中文摘要

膽固醇酯轉移蛋白CETP是人類頭號殺手心腦血管動脈粥樣硬化疾病藥物設計中的靶蛋白，其脂轉運機理是一個關乎人類健康並亟待解決的重大問題。本項目擬採用分子動力學模擬方法，研究CETP傳輸膽固醇酯的物理機理。識別並表征CETP輸運膽固醇酯的最最佳化路徑，確定輸運路徑中勢阱的位置與深度以及勢壘的位置與高度，定位影響膽固醇酯傳輸的關鍵胺基酸位點。分析膽固醇酯傳輸過程中CETP整體和局部結構變化規律，探討影響其傳輸的物理因素。分析膽固醇酯傳輸中潛在的中間態及其穩定性，研究如何通過調節中間態改變CETP的脂傳輸活性。探討利用小分子阻止膽固醇酯傳輸，降低CETP活性的手段。研究膽固醇酯分子在CETP內傳輸的動力學特性，確認其在生理條件下穿越傳輸通道的物理原因，探討CETP介導膽固醇酯轉運的機理及調控CETP脂轉運活性的方法。本項目研究對揭示脂轉移物理規律、研發高效抗動脈粥樣硬化藥物都具有重要的科學意義。

結題摘要

膽固醇酯轉運蛋白CETP的功能是調控生命體中的脂代謝，從高密度脂蛋白中的膽固醇酯轉運到低密度或極低密度脂蛋白，並進行甘油三酯的逆向轉運，為倍受矚目的心腦血管動脈粥樣硬化疾病預防與治療的藥物設計靶蛋白，其脂轉運機理是一個關乎人類健康並亟待解決的重大問題。 本項目研究了CETP傳輸膽固醇酯的分子物理機理，運用分子動力學模擬方法，分析了CETP介導膽固醇酯分子的輸運過程，探討CETP的膽固醇酯分子傳輸機制。確認CETP現有的抑制劑作用位點和潛在的新型抑制劑作用位點，並篩選新型抑制劑。 該項目建立了無突變原生的CETP全原子三維結構模型，並建立了糖基化原生的CETP全原子三維結構模型。確定了CETP中部疏水腔和各疏水小腔從N端到C端聯成一個通道，膽固醇酯分子能夠的在其中傳輸，傳輸的最佳化路徑位於該通道的中線。計算出了傳輸路徑的膽固醇酯運動分子勢能曲線，發現了傳輸路徑中的勢壘和勢阱，勢壘分別由胺基酸I15、L23與V198，I205、L206、M433與F263和F265形成，勢阱分別由胺基酸R158h和F115與F167，F301與M412形成。正在臨床試驗的抑制劑torcetrapib、anacetrapib、evacetrapib，能使CETP內形成數條氫鍵，例如：Thr138 – Asn192，Arg37 – Glu186等，抑制膽固醇酯傳輸。提出了CETP的N端和C端開口為抑制劑藥物設計的新型靶點，並計算模擬篩選出若干小分子抑制劑。 該項目研究揭示了膽固醇酯分子轉移機理，為開發CETP抑制藥物奠定堅實的理論基礎。不但對發展生物物理理論具有重要的學術意義，而且對開發CETP抑制藥物具有指導意義。