《CD59異構體的鑑定及其促進腫瘤侵襲轉移的作用機制》是依託復旦大學，由胡維國擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：CD59異構體的鑑定及其促進腫瘤侵襲轉移的作用機制
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：胡維國
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
CD59的經典功能為在補體級聯反應末期抑制膜攻擊複合物的形成，它在腫瘤細胞中高表達並與腫瘤抗體治療耐藥密切相關。大量研究表明CD59尚具有其它難以解釋的功能，包括參與腫瘤侵襲轉移、血管生成、抑制凋亡以及參與生殖發育等。前體mRNA的可變剪接是產生蛋白質多樣性的重要原因，我們前期發現人類hCD59和小鼠mCd59各存在四種異構體，且很可能異構體hCD59-IV和mCd59b-III與上述非經典功能有關，但機制尚有待於揭示。本申請將製備特異性單抗，與定量PCR方法結合，觀察這兩種異構體在正常組織與腫瘤組織中的表達水平，進一步在細胞與動物水平改變這兩個CD59異構體的表達水平，通過多種手段在體內外觀察對細胞增殖與遷移能力的影響並揭示其分子機制，在分子、細胞及整體水平重點闡述hCD59-IV促進腫瘤侵襲轉移的功能與機制，探討其作為診斷標記物和治療靶點的潛在性，為腫瘤侵襲轉移的診治提供新思路新方法。
結題摘要
CD59是重要的補體膜調控蛋白，但既往研究表明它也存在補體非依賴功能。本課題通過研究CD59的異構體入手，探討了CD59在腫瘤侵襲轉移過程中的補體非依賴作用與機制。另外，我們還研究了CD59在腫瘤放療抵抗和腫瘤免疫中的作用與機制。結果表明CD59-I是四種CD59異構體的主要表達形式，豐度最高，因此，後續主要研究了CD59-I，也直接稱為CD59。CD59與乳腺癌患者預後呈顯著負相關，敲低CD59表達水平可顯著抑制乳腺癌的增殖與侵襲轉移，參與的信號通路主要有PI3K/AKT和ERK分子。另外，我們還發現FOXM1通過對PI3K/AKT的調控而影響CD59的表達水平，FOXM1還可通過調控IRF1的表達而促進食道癌的侵襲轉移。進一步，FOXM1還發揮轉錄非依賴的功能，在胞內與MTA1互作，通過促進MTA2的酶切降解，而影響乳腺癌的侵襲轉移。我們還發現CD59與食管癌放療抵抗呈顯著負相關關係，敲低CD59表達水平顯著提高放療的腫瘤殺傷效果，分子機制研究發現Src信號可能參與放療後DNA損傷秀谷。最後，我們利用小鼠Cd59基因敲除小鼠，發現敲除Cd59後幾乎完全抑制腫瘤的體內增殖與轉移，機制研究發現與T細胞的MAPK信號通路激活有關。總之，腫瘤細胞高表達CD59可促進腫瘤的增殖與侵襲轉移，而T淋巴細胞高表達CD59則可抑制其功能。因此，CD59是一個潛在的預測標誌物和抗腫瘤治療靶點，具有較大的轉化套用價值。
