《C型肝炎病毒在干擾素耐藥和胰島素抵抗中的作用機制》是依託湖南大學，由朱海珍擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：C型肝炎病毒在干擾素耐藥和胰島素抵抗中的作用機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：朱海珍
- 依託單位：湖南大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
大部分C肝患者對干擾素耐藥，HCV 感染與胰島素抵抗及干擾素耐藥密切相關，胰島素抵抗是影響干擾素療效的重要因素，機制未明。我們前期研究發現對胰島素抵抗和干擾素耐藥的C肝組織或病毒複製子細胞USP18表達升高，AMPK T172磷酸化活性減弱；抑制細胞內USP18表達，則AMPK磷酸化活性增強，病毒複製被抑制。我們推測變異C肝病毒誘導細胞表達USP18，抑制AMPK活性，導致胰島素抵抗及干擾素耐藥。本研究擬通過分子生物學、病毒學方法，比較對胰島素抵抗且干擾素耐藥的C肝病毒複製子細胞及其來源細胞或C肝病人肝細胞內干擾素JAK/STAT、胰島素PI3K/AKT通路中信號分子差異，檢測病毒蛋白對兩種信號通路中差異分子以及USP18表達與AMPK磷酸化的影響，探討USP18、AMPK在C肝病毒所致干擾素耐藥和胰島素抵抗的分子機制，嘗試基因治療逆轉胰島素抵抗和干擾素耐藥，為提高干擾素療效提供新思路。
結題摘要
大部分C肝患者對干擾素耐藥，HCV 感染與胰島素抵抗及干擾素耐藥密切相關，胰島素抵抗是影響干擾素療效的重要因素，但HCV感染導致干擾素耐藥與胰島素抵抗機制未明。在國家自然科學基金項目的資助下，我們探討了HCV感染導致干擾素耐藥和胰島素抵抗的作用機制。本項目的主要研究內容如下：闡明HCV對干擾素JAK/STAT和胰島素PI3K/AKT信號通路的影響；揭示USP18、AMPK在HCV所致干擾素耐藥與胰島素抵抗中的作用機制；體外逆轉HCV所致干擾素耐藥與胰島素抵抗。通過項目的實施，我們首先發現激活宿主細胞AMPK，可誘導ISGs且抑制miR-122的表達而發揮抗HCV作用，發現了通過影響脂肪代謝可以增強宿主細胞先天免疫反應，達到抗病毒作用的新機制，首次發現AMPK的抗病毒作用並初步揭示其作用機制。其次發現HCV感染通過促進USP18的表達，阻斷干擾素JAK/STAT通路和胰島素PI3K/AKT信號通路，導致病毒感染細胞對干擾素耐藥和胰島素抵抗。再次發現HCV感染通過促進長非編碼RNA LncITPRIP的表達，抑制JAK/STAT1通路，進而導致病毒感染細胞對干擾素耐藥。最後發現沉默病毒感染細胞內的USP18表達可增強AMPK磷酸化活性，病毒複製被抑制，逆轉對干擾素耐藥和胰島素抵抗。基於此，我們認為HCV通過誘導細胞表達USP18，抑制AMPK活性，阻斷干擾素JAK/STAT、胰島素PI3K/AKT信號通路，導致干擾素耐藥和胰島素抵抗。探討C肝病毒在干擾素耐藥和胰島素抵抗中的作用，有助於揭示C肝病毒導致干擾素耐藥和胰島素抵抗的分子機制，具有重要的科學意義和潛在的臨床套用價值。相關研究成果發表在PNAS、Journal of Virology、Antimicrobial Agents and Chemotherapy、Virology、Antiviral Research等國際學術期刊上。
